Le glaucome est la deuxième cause de cécité irréversible dans le monde. La perte
de vision qui se produit lors du glaucome s’explique par une dégénérescence du nerf
optique et une mort progressive et sélective des cellules ganglionnaires de la rétine
(CRG). L'hypertension oculaire est un facteur de risque majeur dans le glaucome, mais
des défauts du champ visuel continuent à se développer chez un contingent de patients
malgré l'administration de médicaments qui abaissent la pression intraoculaire (PIO). Par
conséquent, bien que la PIO représente le seul facteur de risque modifiable dans le
développement du glaucome, son contrôle ne suffit pas à protéger les CRGs et préserver
la fonction visuelle chez de nombreux patients. Dans ce contexte, j'ai avancé l'hypothèse
centrale voulant que les stratégies de traitement du glaucome visant à promouvoir la
protection structurale et fonctionnelle des CRGs doivent agir sur les mécanismes
moléculaires qui conduisent à la mort des ces neurones.
Dans la première partie de ma thèse, j'ai caractérisé l'effet neuroprotecteur de la
galantamine, un inhibiteur de l'acétylcholinestérase qui est utilisé cliniquement dans le
traitement de la maladie d'Alzheimer. Cette étude s’est basée sur l'hypothèse que la
galantamine, en modulant l'activité du récepteur de l'acétylcholine, puisse améliorer la
survie des CRGs lors du glaucome. Nous avons utilisé un modèle expérimental bien
caractérisé d'hypertension oculaire induite par l’administration d'une solution saline
hypertonique dans une veine épisclérale de rats Brown Norway. Les résultats de cette
étude (Almasieh et al. Cell Death and Disease, 2010) ont démontré que l'administration
quotidienne de galantamine améliore de manière significative la survie des corps
cellulaires et des axones CRGs. La protection structurelle des CRGs s’accompagne d’une
préservation remarquable de la fonction visuelle, évaluée par l'enregistrement des
potentiels évoqués visuels (PEV) dans le collicule supérieur, la cible principale des CRGs
chez le rongeur. Une autre constatation intéressante de cette étude est la perte
substantielle de capillaires rétiniens et la réduction du débit sanguin associé à la perte des
CRGs dans le glaucome expérimental. Il est très intéressant que la galantamine ait
également favorisé la protection de la microvascularisation et amélioré le débit sanguin
rétinien des animaux glaucomateux (Almasieh et al. en préparation). J'ai notamment
démontré que les neuro-et vasoprotections médiées par la galantamine se produisent par
iv
l'activation des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine.
Dans la deuxième partie de ma thèse, j'ai étudié le rôle du stress oxydatif ainsi que
l'utilisation de composés réducteurs pour tester l'hypothèse que le blocage d'une
augmentation de superoxyde puisse retarder la mort des CRG lors du glaucome
expérimental. J'ai profité d'un composé novateur, un antioxydant à base de phosphineborane
(PB1), pour tester sur son effet neuroprotecteur et examiner son mécanisme
d'action dans le glaucome expérimental. Les données démontrent que l'administration
intraoculaire de PB1 entraîne une protection significative des corps cellulaire et axones
des CRGs. Les voies moléculaires conduisant à la survie neuronale médiée par PB1 ont
été explorées en déterminant la cascade de signalisation apoptotique en cause. Les
résultats démontrent que la survie des CRGs médiée par PB1 ne dépend pas d’une
inhibition de signalisation de protéines kinases activées par le stress, y compris ASK1,
JNK ou p38. Par contre, PB1 induit une augmentation marquée des niveaux rétiniens de
BDNF et une activation en aval de la voie de survie des ERK1 / 2 (Almasieh et al.
Journal of Neurochemistry, 2011).
En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse contribuent à une meilleure
compréhension des mécanismes pathologiques qui conduisent à la perte de CRGs dans le
glaucome et pourraient fournir des pistes pour la conception de nouvelles stratégies
neuroprotectrices et vasoprotectrices pour le traitement et la gestion de cette maladie. / Glaucoma is the second cause of irreversible blindness worldwide. Loss of vision
in glaucoma is accompanied by progressive optic nerve degeneration and selective loss of
retinal ganglion cells (RGCs). Ocular hypertension is a major risk factor in glaucoma, but
visual field defects continue to progress in a large group of patients despite the use of
drugs that lower intraocular pressure (IOP). Therefore, although IOP is the sole
modifiable risk factor in the development of glaucoma, its regulation is not sufficient to
protect RGCs and preserve visual function in many affected patients. To address this
issue, I put forward the central hypothesis that effective therapeutic strategies for
glaucoma must interfere with molecular mechanisms that lead to RGC death to
successfully promote structural and functional protection of these neurons.
In the first part of my thesis, I characterized the neuroprotective effect of
galantamine, an acetylcholinesterase inhibitor that is clinically used for the treatment of
Alzheimer’s disease. The specific hypothesis of this study was that galantamine, by
modulating acetylcholine receptor activity, can improve the survival of injured RGCs in
glaucoma. A well characterized experimental model of ocular hypertension induced by
administration of a hypertonic saline into an episcleral vein of Brown Norway rats was
used. The results of this study (Almasieh et al. Cell Death and Disease, 2010)
demonstrated that daily administration of galantamine significantly improved the survival
of RGC soma and axons in this model. Structural protection of RGCs correlated with
substantial preservation of visual function, assessed by recording visual evoked potentials
(VEPs) from the superior colliculus, the primary target of RGCs in the rodent brain. An
interesting finding during the course of my thesis was that there is a substantial loss of
retinal capillaries and a reduction in retinal blood that correlates with RGC loss in
experimental glaucoma. Interestingly, galantamine also promoted the protection of the
microvasculature and improved retinal blood flow in ocular hypertensive animals
(Almasieh et al. in preparation). Importantly, I demonstrated that galantamine-mediated
neuro- and vasoprotection occur through activation of muscarinic acetylcholine receptors.
In the second part of my thesis, I investigated the role of oxidative stress and the
use of reducing compounds to test the hypothesis that blockade of a superoxide burst may
delay RGC death in experimental glaucoma. I took advantage of a novel phosphinevi
borane based antioxidant compound available to us (PB1) to investigate its
neuroprotective effect and mechanism of action in experimental glaucoma. The data
demonstrate that intraocular administration of PB1 resulted in significant protection of
RGC soma and axons. I also explored the molecular pathways leading to PB1-mediated
neuronal survival by analyzing the components of survival and apoptotic signaling
pathways involved in this response. My results show that PB1-mediated RGC survival
did not correlate with inhibition of stress-activated protein kinase signaling, including
ASK1, JNK or p38. Instead, PB1 led to a striking increase in retinal BDNF levels and
downstream activation of the pro-survival ERK1/2 pathway (Almasieh et al. Journal of
Neurochemistry, 2011).
In conclusion, the findings presented in this thesis contribute to a better
understanding of the pathological mechanisms underlying RGC loss in glaucoma and
might provide insights into the design of novel neuroprotective and vasoprotective
strategies for the treatment and management of this disease.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMU.1866/8456 |
| Date | 04 1900 |
| Creators | Almasieh, Mohammadali |
| Contributors | Di Polo, Adriana, Casanova, Christian |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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