Titre de l'écran-titre (visionné le 15 avril 2024) / Les troubles neurovasculaires et la dérégulation immunitaire au niveau cérébral contribuent à la progression des lésions après un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique. Les niveaux élevés de Dickkopf-1 (DKK1) sont en corrélation avec les mauvais résultats de l'AVC. DKK1 antagonise la voie Wnt canonique qui joue un rôle essentiel dans la régulation des fonctions neurovasculaires et immunitaire. Nous rapportons ici que l'expression de DKK1 est absente dans le cerveau adulte normal, mais qu'elle est de novo exprimée au niveau de la lésion après un AVC. En utilisant des outils génétiques pour induire conditionnellement l'expression de DKK1 de manière spécifique aux tissus, nous révélons que son induction précoce aggrave les déficits neurologiques et la gravité des lésions après un AVC, associés à une altération des fonctions neuronales et vasculaires. L'induction de DKK1 après l'AVC entrave le confinement de la lésion en désorganisant la cicatrice astrogliale, ce qui conduit à une inflammation chronique et à une augmentation des comportements de type anxieux. En utilisant des souris chimériques, nous avons découvert que DKK1 est libéré par des cellules dérivées de la moelle osseuse (BMDC) exprimant des marqueurs myéloïdes qui infiltrent le site de la lésion. L'induction de DKK1 dans les BMDC est suffisante pour entraîner une désorganisation de la cicatrice astrogliale. Finalement, la neutralisation de DKK1 limite la progression des lésions et améliore la récupération neurologique après un AVC. Nos résultats indiquent que DKK1 dérivé des BMDCs favorise la progression des lésions après un AVC alors que la neutralisation de son activité biologique représente une voie thérapeutique prometteuse pour les AVC. / Neurovascular impairments and neuroimmune deregulation contribute to injury progression after ischemic stroke. Dickkopf-1 (DKK1) elevated levels correlates with poor stroke outcomes. DKK1 antagonizes the canonical Wnt pathway that plays a critical role in regulating neurovascular and neuroimmune functions. Herein, we report that DKK1 expression in the normal adult brain is absent, but is de novo expressed at the lesion site after experimental ischemic stroke. Using genetic tools to conditionally induce DKK1 expression in a tissue-specific manner, we reveal that its early induction aggravates neurological deficits and injury severity after stroke, associated with altered neuronal and vascular functions. DKK1 post-stroke induction hinders lesion containment by disorganizing the astroglial scar, leading to a chronic neuroinflammation and increased anxiety-like behaviors. Using chimeric mice, we unravel that DKK1 is released by bone marrow-derived cells (BMDCs) expressing myeloid markers that infiltrate the lesion site. DKK1 restricted induction in BMDCs is sufficient to mediate astroglial scar disorganization. Notably, neutralization of DKK1 limits injury progression and improves neurological recovery after stroke. Our findings indicate that BMDCs-derived DKK1 promotes injury progression after stroke and suggest that neutralizing its biological activity represent a promising therapeutic avenue for ischemic stroke.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/142264 |
| Date | 18 April 2024 |
| Creators | Menet, Romain |
| Contributors | ElAli, Ayman |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xxvi, 200 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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