Les nucleotides sont des molécules organiques essentielles à la vie qui participent à diverses fonctions des organismes vivants comprenant le stockage de l'information génétique (ADN), sa transcription (ARNm), sa traduction (ARNr, ARNt) en protéine et la régulation de cette traduction (miARN) ainsi qu'au contrôle de l'activité de certaines protéines comme les protéines kinases (ATP) et au stockage de l'énergie chimique (ATP, GTP). Les nucleotides peuvent aussi être relâchés dans le milieu extracellulaire et servir de signaux autocrines et paracrines en activant des récepteurs P2 spécifiques. Leur concentration est contrôlée par des ecto-nucléotidases qui hydrolysent les nucleotides en nucleosides. Ces enzymes peuvent ainsi influencer l'activation des récepteurs P2. Dans cette thèse, j'introduirai d'abord de façon globale la signalisation par les nucleotides, les nucleosides et les molécules qui contiennent des nucleotides (c'est-à-dire NAD, FAD, NpnN) et décris ensuite de façon plus spécifique l'importance de cette signalisation dans le processus inflammatoire. Par la suite, , je présenterai le travail que j'ai entrepris afin de mieux comprendre le rôle joué par les ecto-nucléotidases en approfondissant la caractérisation biochimique des nucleosides triphosphates diphosphohydrolases (NTPDases) et en analysant le rôle de l'une d'entre elles, la NTPDasel, dans le macrophage murin. Ensuite, je présenterai la caractérisation d'une nouvelle ecto-nucléotidase, la NTPDase8 (chapitre 2), et la comparaison des propriétés biochimiques des quatre NTPDases humaines et murines présentes au niveau de la membrane plasmique soit les NTPDasel, 2, 3 et 8 (Chapitre 3). Ces enzymes peuvent contrôler la concentration des différents agonistes des récepteurs P2 de façon fine et distincte. Au chapitre 4, je présenterai la caractérisation de l'ARL 67156, un inhibiteur potentiel de la NTPDasel. Parmi les différentes ecto-nucléotidases hydrolysant l'ATP extracellulaire, cette molécule inhibe de façon compétitive les NTPDasel et NTPDase3 ainsi que la nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase-1 (NPP1). Finalement, je montrerai que la NTPDasel est la principale ecto-nucléotidase des macrophages murins où elle contrôle l'activation du récepteur P2X₇ et les fonctions qui lui sont associées telles que la mort induite par l'ATP, l'ouverture d'un pore et la relâche d'IL-iβ et d'IL-18, deux cytokines précoces de l'inflammation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/21859 |
| Date | 17 April 2018 |
| Creators | Lévesque, Sébastien |
| Contributors | Sévigny, Jean |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | xviii, 223 f., application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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