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Tests d'association génétique pour des durées de vie en grappes

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / Les outils statistiques développés dans cette thèse par articles visent à détecter de nouvelles associations entre des variants génétiques et des données de survie en grappes. Le développement méthodologique en analyse des durées de vie est aujourd'hui ininterrompu avec la prolifération des tests d'association génétique et, de façon ultime, de la médecine personnalisée qui est centrée sur la prévention de la maladie et la prolongation de la vie. Dans le premier article, le problème suivant est traité : tester l'égalité de fonctions de survie en présence d'un biais de sélection et de corrélation intra-grappe lorsque l'hypothèse des risques proportionnels n'est pas valide. Le nouveau test est basé sur une statistique de type Cramérvon Mises. La valeur de p est estimée en utilisant une procédure novatrice de bootstrap semiparamétrique qui implique de générer des observations corrélées selon un devis non-aléatoire. Pour des scénarios de simulations présentant un écart vis-à-vis l'hypothèse nulle avec courbes de survie qui se croisent, la statistique de Cramer-von Mises offre de meilleurs résultats que la statistique de Wald du modèle de Cox à risques proportionnels pondéré. Le nouveau test a été utilisé pour analyser l'association entre un polymorphisme nucléotidique (SNP) candidat et le risque de cancer du sein chez des femmes porteuses d'une mutation sur le gène suppresseur de tumeur BRCA2. Un test d'association sequence kernel (SKAT) pour détecter l'association entre un ensemble de SNPs et des durées de vie en grappes provenant d'études familiales a été développé dans le deuxième article. La statistique de test proposée utilise la matrice de parenté de l'échantillon pour modéliser la corrélation intra-famille résiduelle entre les durées de vie via une copule gaussienne. La procédure de test fait appel à l'imputation multiple pour estimer la contribution des variables réponses de survie censurées à la statistique du score, laquelle est un mélange de distributions du khi-carré. Les résultats de simulations indiquent que le nouveau test du score de type noyau ajusté pour la parenté contrôle de façon adéquate le risque d'erreur de type I. Le nouveau test a été appliqué à un ensemble de SNPs du locus TERT. Le troisième article vise à présenter le progiciel R gyriq, lequel implante une version bonifiée du test d'association génétique développé dans le deuxième article. La matrice noyau identical-by-state (IBS) pondérée a été ajoutée, les tests d'association génétique actuellement disponibles pour des variables réponses d'âge d'apparition ont été brièvement revus de pair avec les logiciels les accompagnant, l'implantation du progiciel a été décrite et illustrée par des exemples. / The statistical tools developed in this manuscript-based thesis aim at detecting new associations between genetic variants and clustered survival data. Methodological development in lifetime data analysis is today ongoing with the proliferation of genetic association testing and, ultimately, personalized medicine which focuses on preventing disease and prolonging life. In the first paper, the following problem is considered: testing the equality of survival functions in the presence of selection bias and intracluster correlation when the assumption of proportional hazards does not hold. The new proposed test is based on a Cramér-von Mises type statistic. The p-value is approximated using an innovative semiparametric bootstrap procedure which implies generating correlated observations according to a non-random design. For simulation scenarios of departures from the null hypothesis with crossing survival curves, the Cramer-von Mises statistic clearly outperformed the Wald statistic from the weighted Cox proportional hazards model. The new test was used to analyse the association between a candidate single nucleotide polymorphism (SNP) and breast cancer risk in women carrying a mutation in the BRCA2 tumor suppressor gene. A sequence kernel association test (SKAT) to detect the association between a set of genetic variants and clustered survival outcomes from family studies is developed in the second manuscript. The proposed statistic uses the kinship matrix of the sample to model the residual intra-family correlation between survival outcomes via a Gaussian copula. The test procedure relies on multiple imputation to estimate the contribution of the censored survival outcomes to the score statistic which is a mixture of chi-square distributions. Simulation results show that the new kinship-adjusted kernel score test controls adequately for the type I error rate. The new test was applied to a set of SNPs from the TERT locus. The third manuscript aims at presenting the R package gyriq which implements an enhanced version of the genetic association test developed in the second manuscript. The weighted identical-by-state (IBS) kernel matrix is added, genetic association tests and accompanying software currently available for age-at-onset outcomes are briefly reviewed, the implementation of the package is described, and illustrated through examples.

Identiferoai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/26667
Date23 April 2018
CreatorsLeclerc, Martin
ContributorsSimard, Jacques, Lakhal Chaieb, M'Hamed Lajmi
Source SetsUniversité Laval
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
Typethèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat
Format1 ressource en ligne (xvii, 124 pages), application/pdf
Rightshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2

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