Les leucémies aigues sont la conséquence d’une prolifération clonale et maligne des cellules hématopoïétiques. Elles surviennent suite à un évènement oncogénique qui se produit dans une cellule souche hématopoïétique (CSH) ou progénitrice. Cela lui confère une certaine instabilité qui engendre l’accumulation d’autres évènements génétiques et/ou épigénétiques responsables du développement clinique de la maladie. Les leucémies MLL représentent environ 10% des leucémies aigues et aujourd’hui, plus de 70 gènes de fusion ont été caractérisés. Les sangs de cordon sont une source importante de CSH et progénitrices. La purification de ces cellules et leur transformation en cellules leucémiques à l’aide de gènes de fusion MLL nous permettent de générer des leucémies aigues humaines dans des souris immunodéficientes NSG et ainsi étudier le potentiel leucémique de différents gènes de fusion MLL. Dans un premier temps, 4 gènes de fusion MLL ont été étudiés : MLL-AF9, MLL-AF4, MLL-ENL et MLL-ELL. In vitro, nous sommes capables de transformer des CSH en cellules leucémiques capables de proliférer rapidement. Les résultats in vivo nous montrent qu’il est possible de générer des leucémies avec les oncogènes MLL-AF9 et MLL-ENL. Pour les fusions MLL-ELL et MLL-AF4, bien que quelques leucémies ont pu être obtenues, plusieurs problèmes techniques nous empêchent aujourd’hui de disposer d’un modèle adéquat permettant l’étude complète de ces oncogènes. Dans un second temps, les leucémies aigues MLL-AF9 ont été étudiées dans un modèle contrôlé où les cellules souches proviennent d’un donneur unique. Grâce à ce modèle, nous avons pu démontrer que l’oncogène MLL-AF9 est suffisant pour induire le développement de la maladie. En effet aucune nouvelle mutation n’a pu être identifiée au cours du développement de la leucémie. Parmi les leucémies myéloïdes aigues (LMA) MLL-AF9 issues de ce modèle, certains gènes non mutés, dont RET, ont été identifiés comme étant de potentiels biomarqueurs de ce sous-groupe de leucémie. / Acute leukemias result from a clonal and malignant proliferation of hematopoietic cells. They arise following an oncogenic event which occurs in a hematopoietic stem cell (HSC) or progenitor cell. This generates instability, causing the accumulation of other genetic and/or epigenetic events leading to the clinical development of the disease. MLL leukemias represent approximately 10 % of acute leukemias, and nowadays more than 70 fusion genes have been characterized. Cord blood is an important source of both HSCs and progenitor cells. Purification of these cells and subsequent transformation into leukemic cells allows us to induce human acute leukemia via MLL fusion genes into NSG immunodeficient mice and thus to study the leukemic potential of different MLL fusion genes. Firstly, four MLL fusion genes were studied: MLL-AF9, MLL-AF4, MLL-ENL and MLL-ELL. In vitro, we are able to transform HSC into leukemic cells which display rapid growth. The in vivo results showed that it is possible to induce leukemia by means of MLL-AF9 and MLL-ENL oncogenes. For the MLL- AF4 and MLL-ELL fusions, although some leukemias have been obtained, several technical difficulties prevented us from having an adequate model for the study of these oncogenes. Secondly, MLL-AF9 acute leukemias were studied in a model where stem cells originate from a single donor. Based on this model, we have determined that the single MLL-AF9 oncogene is sufficient to initiate disease. Indeed, no new mutations were identified during leukemia development. Among the different MLL-AF9 acute myeloid leukemias (AML) generated from this model, a certain number of non-mutated genes, notably the RET, have been identified as potential biomarkers for this specific subgroup of leukemia.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/27122 |
| Date | 24 April 2018 |
| Creators | Gil, Laurine |
| Contributors | Barabé, Frédéric |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | mémoire de maîtrise, COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | 1 ressource en ligne (xiii, 89 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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