La sténose aortique (SA) est caractérisée par un rétrécissement de l’orifice valvulaire, entraînant une résistance à l’écoulement du sang au travers de celle-ci. Les processus fibro-calciques impliqués dans la physiopathologie de la SA étaient considérés comme étant dégénératifs en raison de l’usure des feuillets dépendant du temps avec un dépôt de calcium passif. Dorénavant, il est admis que la maladie de la valve calcifiante est un processus de maladie actif avec dépôt de lipoprotéines, cascade inflammatoire et calcification active des feuillets. En l’absence de thérapie pharmacologique efficace, le seul moyen d’améliorer le pronostic est le remplacement valvulaire aortique. Cependant, cette procédure convertit une maladie valvulaire en une maladie prosthétique. La SA et les maladies cardiovasculaires partagent de nombreux facteurs de risques, notamment l’hypertension artérielle systémique, le diabète de type 2, l’obésité ainsi que l’hypercholestérolémie. Dans le cadre de cette thèse, je me suis intéressé à trois des facteurs de risque partagés, cibles de thérapies existantes ou en cours de développement visant les maladies cardiovasculaires : la lipoprotéine(a), PCSK9 (impliqué dans le métabolisme du cholestérol transporté par les lipoprotéines de faible densité/C-LDL) et la phospholipase A2 associée aux lipoprotéines (Lp-PLA2). La première hypothèse de recherche était que les thérapies ciblant les trois facteurs de risque susnommés pourraient être repositionnées dans le traitement de la SA. L’objectif associé était d’apporter des évidences de causalité entre la lipoprotéine(a), PCSK9, et la Lp-PLA2 dans le risque de SA. La deuxième hypothèse de recherche était que le risque de SA pourrait être réduit par l’adoption d’un mode de vie sain et la gestion des facteurs cliniques. L’objectif associé était d'évaluer l'association entre un score de santé cardiovasculaire idéale défini par l’indice de masse corporelle, l’alimentation, l’activité physique, le statut tabagique, la pression artérielle systémique, le diabète de type 2, le cholestérol total et le risque de SA. Les résultats de cette thèse suggèrent que les patients atteints de SA sont caractérisés par des niveaux plus élevés de Lp(a) par rapport aux individus sans SA. En étudiant l'association entre un score de risque génétique pondéré associé à des niveaux plus élevés de Lp(a) et le risque de SA stratifiées pour la présence de maladie coronarienne, nous avons constaté que l'association entre les niveaux de Lp(a) génétiquement élevés et la SA était indépendante de la présence ou de l’absence de maladie coronarienne. Pour caractériser davantage l'association entre la Lp(a) avec la calcification valvulaire, nous avons évalué la microcalcification de la valve aortique par 18F-NaF tomographie par émission de positron couplé à la tomographie axiale (PET/CT). Nous avons constaté que les individus sans SA avec un niveau élevé de Lp(a) avaient une captation de 40% plus élevée de 18F-NaF dans la valve aortique par rapport aux individus avec des niveaux plus faibles de Lp(a). Dans une étude de preuve de concept, nous avons constaté que les parents de premier degré de patients avec une iii SA et un niveau élevé de Lp(a) pourraient être plus à risque de microcalcification de la valve aortique mesurée par 18F-NaF PET/CT par rapport à des participants avec un niveau de Lp(a) inférieurs. Par la suite nous avons confirmé que des variants dans le gène PCSK9 associées à des niveaux de C-LDL inférieurs sont également associées à un risque réduit de SA et nous avons démontré que PCSK9 est présente dans les valves aortiques humaines. Notre approche expérimentale in vitro, a montré que le traitement des cellules interstitielles valvulaires (VIC) avec un anticorps anti-PCSK9 réduisait l'accumulation de calcium dans les VIC soumis à un stimulus pro-ostéogénique. Bien qu’une association entre une activité plasmatique plus élevée de Lp-PLA2 et le risque de SA ait été observé, aucune association entre des variants génétiques au locus PLA2G7, associées à la masse ou à l'activité de LpPLA2, et le risque de SA n’a été observée. Par conséquent, il est peu probable que la masse ou l'activité de LpPLA2 représente un facteur de risque causal ou une cible thérapeutique de la SA. Finalement, nous avons montré que les individus avec un score de santé cardiovasculaire idéale plus élevé avaient un risque de SA significativement réduit de 55% comparativement aux individus avec un score plus faible. L’ensemble de ces résultats suggère que les inhibiteurs présents et futurs de PCSK9 et de la Lp(a) pourraient être repositionnés afin de lutter contre la propagation de la SA. Finalement, nous avons observé une association importante entre les facteurs de risque associés à un mode de vie sain et l’incidence de la SA, suggérant ainsi que la SA pourrait être enrayée. / Aortic stenosis (AS) is characterized by a narrowing of the aortic valve opening, resulting in resistance to the flow of blood through it. The fibrocalcific processes involved in the pathophysiology of AS were once considered to be degenerative due to time-dependent leaflets thickening with passive calcium deposition. Henceforth, it is recognized that calcific aortic valve disease is an active disease process with the deposition of lipoproteins, inflammatory cascade and active calcification. In the absence of effective pharmacological therapy, the only way to improve the prognosis is aortic valve replacement. However, it converts a native valve disease into a prosthetic disease. AS and cardiovascular diseases share many risk factors, including systemic hypertension, type 2 diabetes, obesity, and high cholesterol. Within this thesis, I am particularly interested in three shared risk factors, approved targets of therapies or therapies under development targeting cardiovascular diseases: lipoprotein(a), PCSK9 (involved in the metabolism of low-density lipoproteins cholesterol/ LDL-C) and lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2). The first research hypothesis was that drugs targeting the three aforementioned risk factors can be repositioned in treatment of AS. The associated objective was to provide evidence of causality between lipoprotein(a), PCSK9 and Lp-PLA2 in the risk of AS. The second research hypothesis was that the risk of AS can be reduced by adopting a healthy lifestyle and managing clinical risk factors. The associated objective was that an ideal cardiovascular health score defined by body mass index, diet, physical activity, smoking status, systemic blood pressure, type 2 diabetes, total cholesterol is associated to the risk of AS. The results of this thesis suggest that patients with AS are characterized by a higher level of Lp(a), compared to individuals without AS. By studying the association between a weighted genetic risk score associated with higher Lp(a) levels and the risk AS stratified for the presence of coronary artery disease, we found the association between genetically elevated Lp(a) level and AS to be independent of the presence or absence of coronary artery disease. To further characterize the association between Lp(a) with valve calcification, we evaluated microcalcification of the aortic valve by 18F-NaF positron emission tomography coupled with computed tomography (PET/CT). In adults without AS, our results suggest that compared to individuals with lower levels of Lp(a), individuals with a high level of Lp(a) had a 40% higher uptake of 18F-NaF in the aortic valve. In a proof of concept study, we observed that compared to participants with a lower Lp(a) level, first-degree relatives of patients with AS and a high level of Lp(a) may be at higher risk for aortic valve microcalcification assessed by 18F-NaF PET/CT. Subsequently, we confirmed that variants in the PCSK9 gene lowering LDL-C levels are also associated with a reduced risk of AS and we showed that PCSK9 is expressed in human aortic valves. Our in-vitro experimental v approach has demonstrated that the treatment of valve interstitial cells (VICs) with an anti-PCSK9 antibody reduces calcium accumulation in VICs exposed to a pro-osteogenic stimulus. We also observed that a higher activity of Lp-PLA2 in the plasma is associated with a higher risk of AS. However, we found no association between genetic variants at the PLA2G7 locus associated with the mass or activity of Lp-PLA2 and the risk of AS. Therefore, the mass or activity of Lp-PLA2 is unlikely to represent a causal risk factor or a therapeutic target for AS. Finally, we showed that compared to individuals with a lower ideal cardiovascular health score, individuals with a higher score had a significantly 55% reduced AS risk. All of these results suggest that the present and future inhibitors of PCSK9 and Lp(a) could be repositioned in order to fight the spread of AS. Ultimately, we observed a substantial reduction in the risk of AS in people with a healthy lifestyle who controlled clinical risk factors, suggesting that AS could be a preventable disease.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/66986 |
| Date | 01 February 2021 |
| Creators | Perrot, Nicolas |
| Contributors | Arsenault, Benoit, Bossé, Yohan |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xviii, 197 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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