El càncer de bufeta és la patologia maligna més comuna del tracte urinari
Aproximadament, el 75-85% dels pacients amb càncer de bufeta presenten malaltia
confinada a la mucosa quan es diagnostiquen. A més, després de la resecció
transuretral del tumor, existeix un 30-80% de casos de recurrència local i un 1-45% de
casos en que el tumor progressa a estadis més agressius. Els pacients, aleshores,
requereixen d’un tractament amb Mycobacterium bovis BCG per prevenir les
recurrències i la progressió del tumor, a més d’un seguiment continu al llarg de la seva
vida. Aquesta teràpia intravesical amb BCG viu, s’utilitza des de fa 36 anys.
Per una banda, actualment es comercialitzen i s’administren diferents soques
de BCG tant com a vacuna front la tuberculosi com per al tractament del càncer de
bufeta superficial. Les diferents soques varien en el seu contingut antigènic. En el
context de la tuberculosi, s’han realitzat diversos estudis que relacionen les diferències
antigèniques existents entre les soques de BCG amb la inducció de respostes
immunitàries diferents. En el cas del tractament del càncer de bufeta es desconeix si
les diferents soques de BCG tenen diferent capacitat antitumoral. Per a aquest motiu,
en aquest treball s’ha comparat l’activitat antitumoral directa de diferents soques de
BCG en cèl·lules tumorals de bufeta. Els resultats obtinguts indiquen que d’entre totes
les soques de BCG analitzades, Connaught i Russian són més eficaces que la resta.
No s’ha pogut relacionar aquesta activitat antitumoral amb la presència d’un patró
antigènic concret.
Per una altra banda, tot i els beneficis de la immunoteràpia amb BCG pel
tractament del càncer de bufeta superficial, té limitacions i ocasiona problemes que
comprometen el seu ús. Aquests problemes poden arribar a ser greus presentant-se,
inclús, casos de sèpsia per BCG. Degut a aquests inconvenients és necessari trobar
nous agents més eficaços i segurs que BCG viu. En aquest treball s’ha trobat un
micobacteri ambiental no patogen i de creixement ràpid, Mycobacterium spp., capaç
de presentar una capacitat antitumoral directa similar a BCG, i inclús superior en
cèl·lules tumorals de grau 1 de diferenciació. M. spp. s’ha mostrat a més capaç
d’activar una resposta immune induint la producció de citocines proimflamatòries i
induint l’expressió de marcadors d’activació. S’ha demostrat que les cèl·lules activades
per M. spp tenen activitat citotòxica front les cèl·lules tumorals de bufeta. A més, s’ha
estudiat el mecanisme mitjançant el qual exerceix aquesta activitat citostàtica directa, i
s’ha mostrat la implicació dels TLR en la inducció de l’activitat citotòxica indirecta front les cèl·lules tumorals. Aquesta activitat antitumoral directa i indirecta es manté quan M.
spp. és mort.
Donat els resultats obtinguts en aquest treball, M. spp. es presenta com una
possible alternativa a BCG en el tractament del càncer de bufeta superficial. / Bladder cancer is the most common malignant disease of the urinary tract.
Approximately, between 75 and 85% of patients with bladder cancer have disease
confined to the mucosa when diagnosed. In addition, after transurethral resection of the
tumor, there is a 30-80% of local recurrence cases and a 1-45% of cases in which the
tumor progresses to more aggressive stages. Then, patients require treatment with
Mycobacterium bovis BCG in order to prevent recurrences and tumor progression.
Moreover, they need a continuous supervision throughout their lives. Intravesical
therapy with live BCG has been used for 36 years.
On one hand, different BCG substrains, both for tuberculosis vaccination and
for the treatment of superficial bladder cancer, are currently in the marked being used
around the world. These substrains vary in their antigenic content. In the tuberculosis
context, there are several studies that relate the antigenic differences among BCG
substrains and the immune responses induced. For the treatment of bladder cancer is
not known whether these different BCG substrains have different antitumor capacity.
For this reason, this work has compared the direct antitumor activity of different BCG
substrains in bladder cancer cells. Our results indicate that, among all the BCG
substrains evaluated, Connaught and Russian are the most efficacious in inhibiting
tumoral growth and to induce cytokine’s production. This antitumor ability does not
match with a specific antigenic pattern.
On the other hand, despite of the benefits of BCG immunotherapy in the
treatment of superficial bladder cancer, it has some limitations and causes some
problems in patients that compromise its use. These problems may be serious
originating even cases of BCG sepsis. Because of these drawbacks it is necessary to
find new more efficacious and safer agents than live BCG. In this study we have found
an environmental non-pathogenic and rapidly growing mycobacterium, Mycobacterium
spp., with a direct antitumor capacity similar to BCG, and even higher than BCG in
grade 1 bladder cancer cells. Furthermore, M. spp. showed to be able to activate an
immune response by inducing pro-inflammatory cytokine production and inducing the
expression of activation markers. We showed that M. spp.-activated immune cells have
cytotoxic activity against bladder tumor cells. In addition, the mechanism by which it
exerts this direct cytotoxic activity and the role of TLR on M. spp.-induced cytotoxic
activity against bladder cancer cells has been studied. Finally, it has been
demonstrated that the direct and indirect antitumor activity remains using dead M. spp.
From the results obtained in this work, M. spp. is suggested as an alternative to
BCG in the treatment of superficial bladder cancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/117614 |
| Date | 19 October 2012 |
| Creators | Secanella Fandos, Silvia P. |
| Contributors | Julián Gómez, Esther, Luquin Fernández, M., Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Genètica i de Microbiologia |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Catalan |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 280 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0071 seconds