Los carcinomas uroteliales de vejiga, al igual que la mayoría de tumores sólidos,
se caracterizan por la acumulación de múltiples desequilibrios genéticos. Con
el fin de contribuir al conocimiento de las bases genéticas de la tumorogénesis
urotelial, se estudió una serie de 180 tumores de vejiga mediante CGH
convencional, observando que estos tumores mantienen un perfil característico
de desequilibrios genómicos con ganancias en 1q, 8q, 11q, 16p, 17q, 18p, 19,
20q, Xq y pérdidas en 4q, 8p, 9p, 9q, 11p, 11q, 13q, 18q e Y. Las ganancias en
5p, 6p, 10p y las pérdidas en 5q, 6q aumentan su frecuencia de forma
significativa a lo largo de la progresión tumoral. Estos resultados se
confirmaron mediante la técnica de CGH array. Demostrando además, que los
tumores músculo infiltrantes con desequilibrios en el cromosoma 5 muestran
frecuentes amplificaciones en 1q, 5p, 6p y 19q, afectando entre otros a los
genes CKS1, SKP2, E2F3 y CCNE1, que participan en la misma ruta de control
del ciclo celular. La amplificación y sobreexpresión de CKS1 y SKP2 es una
característica común de los tumores músculo infiltrantes, junto con la
infraexpresión de p27. La amplificación de E2F3 junto con la inactivación de
pRB se observó frecuentemente en nuestro grupo de estudio.
La inestabilidad cromosómica es la fuerza motriz que origina los desequilibrios
genómicos y que puede estar en el origen del proceso tumoral. Por ello, nos
propusimos analizar muestras tumorales incluidas en parafina mediante FISH e
inmunofluorescencia con el fin de estudiar las alteraciones del centrosoma y la
amplificación del oncogén CCND1, respectivamente. Puesto que estas alteraciones están asociadas a la inestabilidad cromosómica numérica y
estructural. Este estudio ha permitido describir el comportamiento in vivo de la
amplificación de CCND1 dentro de los tumores de vejiga T1 con inestabilidad
cromosómica. Se ha descrito por primera vez en la literatura la amplificación de
CCND1 en forma de diminutos dobles y su posible origen en la fragmentación
de las regiones de tinción homogénea. También, hemos demostrado que el
agrupamiento de centrosomas supernumerarios asociado a la formación de
husos mitóticos bipolares es una característica frecuente en estos tumores. El
80% de los tumores con inestabilidad cromosómica presentaron centrosomas
supernumerarios.
El comportamiento de los tumores uroteliales no músculo infiltrantes se
caracteriza por una elevada tasa de recurrencia, lo que condiciona su
seguimiento clínico. La identificación de las alteraciones moleculares críticas
para la recurrencia y progresión tumoral podrían ayudar a predecir el
comportamiento clínico del tumor. Por ello nos propusimos analizar la
asociación entre alteraciones de la dosis génica de EGFR, CMYC, CCND1 y
9p21 con los parámetros clínicos en pacientes con cáncer de vejiga no músculo
infiltrante. Este estudio se llevó a cabo en un array de 152 tumores. Nuestros
resultados indican que la ganancia de EGFR asociada a polisomía del
cromosoma 7 es marcador independiente de recurrencia en tumores Ta. La
ganancia de 9p21 asociada a alta polisomía del cromosoma 9 y la alta
ganancia de CMYC son marcadores independientes de progresión en tumores
T1.
El comportamiento clínico de los tumores de vejiga no músculo infiltrante
comporta un control de los pacientes durante periodos de tiempo prolongados, que en algunos casos conduce a la aparición de un segundo tumor primario.
Nos propusimos estudiar la incidencia de un segundo tumor primario en 231
pacientes con cáncer de vejiga no músculo infiltrante, en este grupo de
pacientes se observó una incidencia de cáncer de pulmón 10,27 veces superior
a la población general. Por lo que consideramos que se debería incluir una
revisión anual para la detección y prevención del cáncer de pulmón, en los
pacientes aquejados de cáncer de vejiga. Esta propuesta se ve reforzada por el
hecho de que en el grupo de pacientes con ambas neoplasias, la muerte se
produjo siempre a causa del tumor de pulmón. / Bladder cancer, along with most solid tumours, is characterized by multiple
numerical and structural chromosome aberrations which generate genomic
imbalances. The first objective of the present study was to analyse a series of
180 urothelial bladder tumours by Comparative Genomic Hybridization in
metaphase chromosomes. Our results showed a characteristic profile of
genomic imbalances with gains on 1q, 8q, 11q, 16p, 17q, 18p, 19, 20q, Xq and
losses on 4q, 8p, 9p, 9q, 11p, 11q, 13q 18q and Y. Gains on 5p, 6p, 10p and
losses on 5q, 6q increase their frequency significantly during tumour
progression. These results were subsequently confirmed by CGH array also
demonstrating that muscle invasive tumours with 5p chromosome imbalances
also showed amplifications at 1q, 5p, 6p and 19q affecting CKS1, SKP2, E2F3
and CCNE1 genes all of them participating in the same way of cell cycle control.
We also found that amplification and over expression of CKS1 and SKP2 are
characteristic of muscle invasive tumours. Amplification of E2F3 associated to
pRB inactivation was frequently observed in our series.
Tacking into account that chromosome instability (CIN) originates the genomic
imbalances observed in bladder tumours, our second objective was to study
numerical and structural chromosome instability by applying FISH, and
inmunofluorescent techniques to analyse CIN index, CCND1 amplification and
centrosome abnormalities in a series of 21 paraffin-embedded bladder tumours.
Our results allowed describing the in vivo behaviour of CCND1 amplification in
chromosomal unstable T1 bladder tumours. Our study is the first report regarding the simultaneous CCND1 amplification in DM and HSR and the
possible origin of DM from HSR fragmentation. We also demonstrated that
centrosome coalescence is a common event in bladder tumours being present
in 80% of the most unstable tumours analyzed.
The clinical behaviour of superficial bladder tumours is characterized by
recurrence, which directs their clinical management. Identification of the
molecular alterations critical for tumour recurrence and progression would
outcome prediction and treatment selection. Our third objective was to asses
the association between alterations in gene dosage and deregulation of protein
expression with clinical parameters in patients with non-muscle invasive bladder
carcinoma (NMIBC). To achieve this goal, the CCND1, CMYC and EGFR genes
and the 9p21 locus were analyzed by fluorescent in situ hybridization and Cyclin
D1, p53, p21 and p16 proteins by immunochemistry in a bladder cancer tissue
microarray composed of 152 Ta and T1 tumours. Our results showed that
polysomy 7 with high gain of EGFR constitute an independent prognostic factor
for recurrence in NMIBC. Gain of 9p21 is an independent prognostic factor of
progression in T1G3 bladder tumours.
The clinical behaviour of low-risk NMIBC enables patients to be controlled for a
long period, which in some cases leads to the development of a second primary
tumour. We studied the second tumour incidence in a series of 231 patients
with non muscle invasive bladder cancer. Our results showed that the risk of
lung cancer was10.27-fold higher in patients with NMIBC as compared with the
general population of Catalonia. According to these results, we consider that an
annual examination for the detection and prevention of lung cancer must be
included in clinical guides for patients with NMIBC. This proposal is reinforced by the finding that death in our group of patients with both tumours was always derived from lung cancer and not from bladder cancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/48530 |
| Date | 19 February 2010 |
| Creators | Del Rey Azpiri, Javier |
| Contributors | Miró Ametller, Rosa, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 218 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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