Las Inmunodeficiencias Primarias (IDPs) son enfermedades congénitas del sistema
inmune que tienen en común una susceptibilidad incrementada a las infecciones. Se
han descrito más de 200 entidades englobadas bajo esta definición. Algunas de ellas
tienen una herencia ligada al X, lo que les confiere ciertas peculiaridades.
En esta Tesis presentamos los resultados concernientes a 28 pacientes, casi todos
varones, con sospecha de IDP en base a una elevada frecuencia y severidad de
infecciones. A cada uno de ellos se les evaluó inmunológicamente, lo que permitió,
junto con las manifestaciones clínicas y los antecedentes familiares, establecer un
diagnóstico presuntivo de IDP. A partir de aquí, realizamos estudios funcionales,
moleculares y genéticos específicos para la IDP sospechada. Estos análisis permitieron
identificar la causa genética de la enfermedad, así como ver el grado de afectación de
la proteína mutada. Además, se estudió la presencia de la mutación en la familia para
determinar portadoras de la patología y posibles pacientes no diagnosticados. En
paralelo a estos estudios, los pacientes fueron tratados, siendo muchos de ellos
sometidos a un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). En este trabajo
también se evaluó la recuperación post-TPH repitiendo algunas de las pruebas
realizadas durante el diagnóstico.
En primer lugar, se estudiaron 6 pacientes con sospecha de Inmunodeficiencia Severa
Combinada (SCID). Tras el análisis inmunológico y funcional se analizaron los genes
candidatos y se establecieron las mutaciones responsables. Dos de ellos presentaban
la forma ligada al X (X-SCID), con alteraciones en IL-2GR: p.Lys120fsX46 y
p.Arg222Cys. El caso clínico 3 resultó tener una deficiencia en JAK-3 con una
mutación no descrita (p.Thr456fsX520). El caso clínico 4 se diagnosticó de Disgenesia
Reticular tras encontrar una mutación en AK2 (c.A1T). Aunque los casos clínicos 5 y 6
presentaban manifestaciones clínicas bastante diferentes, establecimos que ambos
hermanos padecían un SCID-Omenn causado por la mutación c.631delT en RAG-2.
En el análisis de los dos hermanos con sospecha de Síndrome de hiper-IgM ligado al X
encontramos una gran deleción que impedía la expresión de CD40L. Asimismo,
estudiamos dos pacientes con Agammaglobulinemia ligada al X: el caso clínico 9
mostró la mutación c.557dupA, mientras que el caso clínico 10, la p.Arg288Gln. A los
4 pacientes con sospecha de Síndrome de Wiskott-Aldrich se les encontró una
mutación en el gen WAS: IVS6+5G>A, IVS3+2-3insT, p.Arg34STOP y IVS8+1G>A. El
estudio del gen WAS también nos permitió establecer el diagnóstico de Neutropenia
ligada al X en el caso clínico 15 (p.Ile294Thr). Se estudiaron 4 pacientes de 2 familias
distintas con posible Síndrome Linfoproliferativo ligado al X. Una de las familias
presentaba la mutación p.Val102Gly en el gen SH2D1A en los tres hermanos, a pesar
de que el menor no había presentado sintomatología. En el otro paciente hallamos una
deleción completa del gen. La prueba para la determinación de la capacidad oxidativa
de los granulocitos nos permitió diagnosticar a 8 pacientes de Enfermedad
Granulomatosa Crónica. Posteriormente, analizamos los genes responsables hasta
encontrar el defecto genético. Los casos clínicos 20 y 21 presentaron mutaciones en el gen CYBB: p.Cys59Arg y p.Lys247fsX7, respectivamente. Los casos clínicos 22, 23 y
24 son 3 hermanos a los que les determinamos la presencia de la recombinación
homóloga entre el gen NCF1 y su pseudogen. El análisis del caso clínico 25 mostró que
era un heterocigoto compuesto para dos mutaciones en NCF2: p.Lys161STOP y una
duplicación génica que incluye los exones 9 y 10. Mientras que los casos clínicos 26 y
27 también revelaron una alteración en NCF2, pero en este caso en homocigosis
(p.Arg77STOP). Por último, el estudio del caso clínico 28 mostró la mutación más
prevalente responsable de Incontinencia Pigmenti. / Primary Immunodeficiencies (PIDs) are congenital disorders of immune system
characterized by increased susceptibility to infections. More than 200 entities have
been included under this definition. Some of them have an X-linked inheritance,
giving them certain peculiarities.
In this Thesis, we presented the results of 28 patients, almost all males, with a
suspicion of PID due to the higher frequency and severity of infections. First, we
evaluated them immunologically. These data together with clinical manifestations and
familial antecedents allowed us to establish a presumptive diagnosis of PID.
Consequently, we performed specific functional, molecular and genetic studies to the
suspected PID. These analyses allowed identifying the genetic cause of the disease and
also establish the degree of affectation of the mutant protein. Moreover, we studied the
presence of the mutation in their families to identify carriers of the disease and not
diagnosed possible patients. In parallel to these studies, the patients were treated and
most of them with a Haematopoietic stem cell transplantation (HSCT). During this
work, we also evaluated the immune recovery after HSCT repeating some tests
performed during the diagnosis.
We studied six patients with a suspicion of Severe Combined Immunodeficiency
(SCID). After immunological and functional analyses, we studied candidate genes to
identify responsible mutations. Two of them presented X-linked SCID (X-SCID) with
alterations in the IL-2GR gene: p.Lys120fsX46 and p.Arg222Cys. Patient 3 was
deficient in JAK3 with a non described mutation (p.Thr456fsX520). Patient 4 was
diagnosed with Reticular Disgenesia after finding a mutation in the AK2 gene (c.A1T).
Although patients 5 and 6 presented different clinical manifestations, we established
that both siblings had an SCID-Omenn syndrome caused by the mutation c.631delT
in the RAG-2 gene. In the analysis of two siblings with suspicion of X-linked Hyper-IgM
syndrome, we found a large deletion that prevented CD40L expression. We also studied two patients with X-linked Agammaglobulinemia: patient 9 showed the
mutation c.557dupA and patient 10 showed the p.Arg288Gln in the BTK gene. We
found a mutation in the WAS gene in the four patients of Wiskott-Aldrich syndrome
analyzed: IVS6+5G>A, IVS3+2-3insT, p.Arg34STOP and IVS8+1G>A. The study of the
WAS gene allowed also to establish the diagnosis of X-linked Neutropenia in patient 15
(p.Ile294Thr). We studied four patients from two different families with a possible Xlinked
Lymphoproliferative syndrome. The three siblings of one of these families
presented the mutation p.Val102Gly in the SH2D1A gene, although the youngest had
not presented yet symptomatology. In the other patient, we found a complete deletion
of the gene. Neutrophil oxidative assay allowed us to diagnose eight patients with
Chronic Granulomatous Disease. Afterwards, we analyzed responsible genes until
reaching the genetic defect. Patients 20 and 21 presented mutations in the CYBB
gene: p.Cys59Arg and p.Lys247fsX7. Patients 22, 23 and 24 were three siblings with
the homologue recombination between the NCF1 gene and its pseudogene. Analyses in
Patient 25 showed that she was a compound heterozygous of two mutations in the
NCF2 gene: p.Lys161STOP and a genetic duplication that included exons 9 and 10.
Patients 26 and 27 also showed an alteration in NCF2, but in these cases in
homozygosis (p.Arg77STOP). Finally, the study in Patient 28 showed the most
prevalent mutation responsible for Incontinentia Pigmenti.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/83990 |
| Date | 25 March 2011 |
| Creators | Martínez Martínez, Laura |
| Contributors | Calle Martín, Óscar de la, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular i de Fisiologia |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 248 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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