Les motoneurones espinals requereixen factors neurotròfics per a la seva supervivència i diferenciació. L’efecte fisiològic dels factors neurotròfics és
mediat per l’activació de diferents vies de senyalització i factors de transcripció
entre els quals es troba la via NF-kB. S’ha relacionat la desregulació de
l’activació d’aquesta via amb diferents patologies neuronals. S’ha proposat NF-
kB com a diana terapèutica en diferents malalties neurodegeneratives. En el
present estudi hem analitzat els mecanismes intracel·lulars involucrats en
l’activació de la via NF-kB i la seva implicació en la supervivència de les
motoneurones induïda pels factors neurotròfics. Els nostres resultats demostren l’habilitat dels factors neurotròfics de fosforil·lar el complex IKKs a través de l’activació de la via PI3K/Akt i d’induir la translocació nuclear de RelA. Per altra banda, s’ha demostrat que únicament l’activació de la via canónica d’NF-kB té un efecte regulador sobre la supervivència de les motoneurones. El bloqueig de la via canònica causa mort apoptòtica. Aquelles motoneurones que degeneren
al inhibir la via es poden rescatar mitjançant la sobre-expressió de la proteïna Bcl-xL o bé inhibint la proteïna Bax. No obstant, els factors neurotròfics també activen la vía no canònica d’NF-kB tot hi que sense implicació en la supervivència. A les motoneurones, la inhibició de la via canònica comporta un augment de la proteïna pro-apoptótica Bim, la disminució de la proteïna Survival Motor Neuron (SMN) i del factor de transcripció CREB. La reducció dels nivells de proteïna SMN causa la malaltia neurodegenerativa hereditària
Atròfia Muscular Espinal (AME), que afecta específicament a les motoneurones
espinals.
En el nostre laboratori hem desenvolupat un model in vitro d’AME. La
reducció dels nivells d’SMN causa degeneració neurítica i mort de les
motoneurones. Aquests dos processos es poden bloquejar amb la sobreexpressió
de la proteïna Bcl-xL. En conclusió, el nostre treball demostra la
implicació de la via NF-kB en la supervivència de les motoneurones i aporta
nous avenços per a comprendre l’AME. / Las motoneuronas espinales requieren de los factores neurotróficos para
su supervivencia y diferenciación. El efecto fisiológico de los factores
neurotróficos esta mediado por la activación de distintas vías de señalización y
factores de transcripción entre los cuales está la vía NF-kB. La desregulación
en la activación de esta vía se ha relacionado con distintas patologías
neuronales. Se ha propuesto a NF-kB como una diana terapéutica en distintas
enfermedades neurodegenerativas. En el presente estudio hemos analizado los
mecanismos intracelulares involucrados en la activación de la vía NF-kB y su
implicación en la supervivencia de las motoneuronas inducida por los factores
neurotróficos. Nuestros resultados demuestran la habilidad de los factores
neurotróficos de fosforilar el complejo IKKs a través de la activación de la vía
PI3-K/Akt y de inducir la translocación nuclear de RelA. Por otro lado, se ha
demostrado que únicamente la activación de la vía canónica de NF-kB tiene un
efecto regulador sobre la supervivencia de las motoneuronas. El bloqueo de
esta vía induce muerte celular apoptótica. Las motoneuronas que van a
degenerar por la inhibición de la vía NF-kB, se pueden rescatar mediante la
sobre-expresión de la proteína Bcl-xL o mediante la inhibición de la proteína
Bax. Sin embargo, los factores neurotróficos también activan la vía no-canónica
de NF-kB aunque sin implicación en la supervivencia. En las motoneuronas, la
inhibición de la vía canónica conlleva el aumento de los niveles endógenos de
la proteína pro-apoptótica Bim y la reducción de la proteína Survival Motor
Neuron (SMN) y del factor de transcripción CREB. La reducción de los niveles
de proteína SMN causa la enfermedad neurodegenerativa hereditaria Atrofia
Muscular Espinal (AME), que afecta específicamente a las motoneuronas de la
médula espinal. En nuestro laboratorio hemos desarrollado un modelo in vitro
de AME. La disminución de los niveles de SMN causa la degeneración de las
neuritas y la muerte de las motoneuronas. Estos dos procesos pueden ser
bloqueados por sobre-expresión de la proteína Bcl-xL. En conclusión, nuestro
trabajo demuestra la implicación de la vía NF-kB en la supervivencia de las
motoneuronas y aporta nuevos avances para la comprensión de la AME. / The Spinal cord motoneurons require neurotrophic factors for their survival and differentiation. The physiological effect of neurotrophic factors is mediated by activation of different signaling pathways and transcription factors including NF-kB. Deregulation in the activation of this pathway has been
associated with different neural pathologies. NF-kB has been proposed as a
therapeutic target in several neurodegenerative diseases. In this study we
analyze the intracellular mechanisms involved in the activation of NF-kB
pathway and its involvement in motor neuron survival induced by neurotrophic
factors. Our results demonstrate the ability of neurotrophic factors to
phosphorylate the IKKs complex through the PI3-K/Akt pathway activation and
induce a nuclear translocation of RelA. On the other hand, it has been analysed
the involvement of different forms of NF-kB activation pathway on motoneuron
survival and the results demonstrate that only the canonical pathway has
regulatory effects on the motoneuron survival. The blockade of this pathway
induces apoptotic cell death. Motoneurons that will degenerate by inhibition of
NF-kB, can be rescued by overexpression of Bcl-xL protein or by inhibiting Bax
protein expression. However, neurotrophic factors also activate non-canonical
pathway of NF-kB but this pathway does not modulate motoneuron survival. In
motoneurons, inhibition of the canonical pathway leads to increased levels of
the endogenous pro-apoptotic protein Bim and reduction of the Survival Motor
Neuron Protein (SMN) and the transcription factor CREB.
Reduced levels of SMN protein cause the hereditary neurodegenerative
disease Spinal Muscular Atrophy (SMA), which specifically affects spinal cord
motorneurons. In our laboratory, we developed an in vitro model of SMA. The
decreased levels of SMN cause neurite degeneration and motorneuron death.
These two processes can be blocked by overexpression of Bcl-xL protein.
In conclusion, our study shows the involvement of NF-kB in the survival
of motor neurons and provides new advances in the understanding of the SMA
pathology.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UDL/oai:www.tdx.cat:10803/31990 |
| Date | 26 May 2011 |
| Creators | Tasheva, Stefka Mincheva |
| Contributors | Soler i Tatché, Rosa Ma, Universitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques |
| Publisher | Universitat de Lleida |
| Source Sets | Universitat de Lleida |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 225 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0027 seconds