Human epidermis relies on a population of adult stem cells to maintain its
homeostasis. Stem cells transit from a dormant to an active state and undergo a
tightly regulated process of differentiation that replenishes the tissue according to
its needs. This process either replaces cells that get shed away, or contributes to
tissue healing upon injuries, such as wounding. Distinct molecular mechanisms are
required to keep human epidermal stem cells localized in their niche and for their
active proliferation and mobilization, while others regulate their differentiation
status. However, little is known about the proper global chromatin modifications
that ensure the correct transition between these stem cell states.
This work shows that Cbx4, a Polycomb Repressive Complex-1 (PRC1)-associated
protein, maintains human epidermal stem cells slow-cycling and undifferentiated,
while protecting them from senescence. Interestingly, abrogating the polycomb
activity of Cbx4 impairs its anti-senescent function without affecting stem cell
differentiation, indicating that differentiation and senescence are independent
processes in human epidermis. Conversely, Cbx4 inhibits stem cell activation and
differentiation through its SUMO ligase activity. Global transcriptome and
chromatin occupancy analyses indicate that Cbx4 regulates modulators of
epidermal homeostasis and represses factors, such as Ezh2, Dnmt1, and Bmi1, to
prevent the active stem cell state. Interestingly, Cbx4 also represses genes required
for neuronal fate repression, suggesting that it might have a role in ectoderm
patterning during development.
Cbx proteins are differently expressed during epidermal differentiation and the
activity of Cbx4 towards promoting human epidermal stem cell quiescence is
unique among the Cbx proteins. This suggests that different Polycomb complexes
are assembled, based on the availability of its core member, and balance epidermal
stem cell dormancy and activation, while continually preventing senescence and
differentiation. / La homeostasis de la epidermis humana depende de una población de células
troncales adultas (CTAs). Las CTAs alternan ciclos de quiescencia y actividad,
seguidos por una regulación estricta de su diferenciación, según las necesidades
celulares del tejido. Este proceso es esencial para repoblar el tejido de células
envejecidas o dañadas. Cada estadío por el que transita una CTA está regulado por
procesos moleculares específicos. Sin embargo, aún sabemos poco sobre los
procesos que regulan la reorganización de la cromatina necesarios para mediar
dichas transiciones en la población de las CTAs.
Estos resultados demuestran que la proteina Cbx4, pertenciente al complejo
Polycomb Repressive Complex-1 (PRC1), es necesaria para mantener a las CTAs de
la epidermis humana quiescentes, indiferenciadas, y protegidas de la senescencia.
A nivel molecular, la actividad polycomb de Cbx4 es únicamente necesaria para su
función antisenescente, pero es dispensable para la regulación de la proliferación y
diferenciación de las CTAs. La inhibición de la proliferación y diferenciación celular
sin embargo depende de la activdad E3 SUMO ligasa de Cbx4. Analisis del
transcriptoma global y de unión a la cromatina (ChIP), demuestran que Cbx4 regula
la expresión de moduladores esenciales de la homeostasis de la epidermis, y
reprime la expresión de factores necesarios para la activación de las CTAs, tales
como Ezh2, Dnmt1 y Bmi1. Cabe destacar que Cbx4 también reprime la expresión
de genes que determinam el linage neuronal, lo que sugiere que Cbx4 pueda ser
importante para separar el neuroectodermo entre ectodermo y neuronas, durante
el desarrollo embrionario.
Cbx4 es la única proteina Cbx capaz de inducir entrada en quiescencia de las CTAs,
y el resto de proteinas Cbx se expresa de forma diferente durante la diferenciación
en la epidermis. Por lo tanto, nuestros estudios sugieren que la actividad de
distintos complejos Polycomb actúa en los sucesivos estadíos de quiescencia,
proliferación y diferenciación de las CTAs, a la vez que impiden su senescencia de
forma constante.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/53063 |
| Date | 07 November 2011 |
| Creators | Luis, Nuno Miguel |
| Contributors | Aznar Benitah, Salvador, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 138 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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