Doctor en Farmacología / La cardiopatía coronaria (CC), es la principal causa de muerte en Chile y en
países desarrollados. La etiología más frecuente es la ateroesclerosis, reconociéndose
ésta como una enfermedad dinámica y progresiva en la que se combina la disfunción
endotelial, inflamación y la acumulación de lípidos y elementos fibrosos en las arterias
en forma de placas. Los inhibidores de la 3-hidroxi 3-metilglutaril coenzima A
reductasa (HMG-CoA), estatinas son uno de los medicamentos más efectivos en el
tratamiento de la hipercolesterolemia. Estos han sido ampliamente utilizados en la
clínica, para reducción el colesterol total y LDL (cLDL). Además el tratamiento con
estatinas también ha mostrado reducir los niveles plasmáticos de la proteína C
reactiva (PCR) de una manera independiente de la reducción del colesterol, de igual
manera estos fármacos han mostrado poseen propiedades antioxidantes.
Aunque los beneficios del tratamiento con estatinas han sido establecidos tanto
en la prevención primaria como secundaria de la CC, diferencias farmacológicas
interindividuales se observan con este tratamiento, las que se atribuyen a diferencias
genéticas. Estudios relacionados con la variaciones genéticas en el gen de la HMGCoA
reductasa (HMGCR), el blanco directo del tratamiento con estatinas y su
influencia con los cambios en los niveles de los lípidos plasmáticos han sido limitados.
Estudios previos han indicado que el polimorfismo (TTA)n de número variable de
repeticiones en tandem (VNTR) en el gen HMGCR se asocia a patologías como la CC
y la hipercolesterolemia. Se ha descrito el polimorfismo de repetición (TTA)n en el gen
de la HMGCR y la absorción de colesterol en respuesta al consumo de esteres de
estanol.
El objetivo del presente estudio consistió en evaluar la influencia del
polimorfismo (TTA)n en el gen de la HMG-CoA reductasa en la magnitud de la
reducción del cLDL por atorvastatina en pacientes chilenos con CC. El objetivo
secundario fue determinar los cambios en los niveles plasmáticos de colesterol total,
PCR ultrasensible (PCRu) y F2-isoprostanos después del tratamiento con atorvastatina
y su relación con la presencia del polimorfismo (TTA)n en pacientes con CC. Este
estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Clínico de la Universidad de
Chile y todos los pacientes dieron su consentimiento para la participación en el
estudio. Sesenta y cuatro pacientes con CC documentada, completaron este estudio,
ellos recibieron 40 mg/día de atorvastatina por 8 semanas. Los niveles lípidos
plasmáticos; colesterol total, colesterol HDL (cHDL) y triglicéridos se determinaron utilizando métodos enzimáticos, el cLDL se calculó utilizando la formula de Friedewald.
Los niveles de PCRu se determinaron con una reacción antígeno-anticuerpo utilizando
la técnica de látex y los niveles de F2-isoprostanos se midieron utilizando
inmunoensayo. La genotipificación de los pacientes participantes del estudio se realizó
mediante la técnica de reacción de la polimerasa en cadena (PCR).
Los principales resultados de este estudio fueron:
• La distribución del polimorfismo (TTA)n en el gen de la HMG-CoA reductasa en
64 pacientes fue: genotipo >10/>10 en 22 pacientes (34%), genotipo >10/10
en 14 pacientes (22%) y genotipo 10/10 en 28 pacientes (44%)
• Atorvastatina redujo significativamente los niveles plasmáticos de cLDL en
todos los pacientes (p< 0,0001), después de 8 semanas de tratamiento. Esta
reducción fue independiente del tipo de alelo (TTA)n en el gen de la HMGCR.
• Los niveles de la PCRu disminuyeron en los pacientes tratados con
atorvastatina, sólo los alelos (TTA)n >10/>10 y 10/10 en el gen HMGCR
(p<0,05).
• Los niveles plasmáticos de F2-isoprostanos y colesterol total disminuyeron
significativamente después del tratamiento con atorvastatina, para todos los
alelos (p< 0,001).
A partir de estos resultados se concluye que no hubo asociación entre el
polimorfismo (TTA)n presente en el gen de la enzima HMG-CoA reductasa y la
magnitud de la reducción de los niveles plasmáticos de cLDL, colesterol total, PCRu y
F2-isoprostanos en una muestra de pacientes chilenos con CC crónica estable
tratados por 8 semanas con atorvastatina / Coronary Artery Disease (CAD) is the main cause of death in Chile and in
developed countries. The most frequent ethiology is the atherosclerosis.
Atherosclerosis is recognized as a dynamic and progressive disease, in which
ethiology participate a combination of endothelial dysfunction and inflammation and is
characterized by the accumulation of lipid and fibrous elements in the large arteries, as
plaques fibrous. One of the drugs that has shown to be more effective on the treatment
of hipercholesterolaemia, are the inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A
(HMG-CoA) reductase, statins have been clinically used for lowering total and lowdensity
lipoprotein cholesterol (LDL-C). Statins therapy also lowers C-reactive protein
(CRP) levels in a LDL cholesterol-independent manner. Statins also have antioxidant
properties.
Although the beneficial effects of statins treatment in the primary and secondary
prevention of CAD have been established, interindividual pharmacological differences
observed with this treatment have been attributed to genetic differences. Studies about
genetic variations in HMG-CoA reductase gene (HMGCR), the direct target of statin
therapy, and the relation with the changes in lipid levels with statin therapy are limited.
Previous studies have indicated that variable number of tandem repeats (VNTR)
polymorphism (TTA)n of the HMGCR gene was associated with pathologies such as
CAD and hypercholesterolemia. Moreover, it has been reported an almost significant
difference between the (TTA)n repeat polymorphism in the HMGCR gene and
cholesterol absorption in response to plant stanol consumption.
The aim of the present study was to evaluate the role of HMG-CoA reductase
gene (HMGCR) (TTA)n repeat polymorphism in relation to the LDL-C lowering efficacy
of atorvastatin in Chilean patients with CAD. A secondary objective was to determine
the change in levels of total cholesterol, high-sensitivity CRP (hsCRP) and free F2-
isoprostanes after atorvastatin treatment and its relation with the presence of HMGCR
(TTA)n polymorphism in patients with CAD.
This study was approved by the Ethics Committee of the Clinical Hospital of the
University of Chile, and all patients gave their informed consent.
Sixty-four patients with documented CAD completed the trial receiving 40 mg of
atorvastatin daily for 8 weeks. Lipid levels as, total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and serum triglyceride levels were determined using enzymatic
methods. LDL-C was calculated using the Friedewald´s formula. The hsCRP levels
were determined by latex method assay and free F2-isoprostanes were performed
using enzyme immunoassay (EIA). Genotyping was done by the polymerase chain
reaction.
The results of this study were:
• The genotype distribution of the HMGCR (TTA)n polymorphism was:
Allele >10/>10 in 22 of 64 patients (34%)
Allele >10/10 in 14 of 64 patients (22%)
Allele 10/10 in 28 of 64 patients (44%).
• Atorvastatin significantly reduced LDL-C levels in all patients (p<0.0001),
regardless the type of HMGCR (TTA)n polymorphism.
• Reduction on hsCRP were observed in atorvastatin-treated patients with
HMGCR (TTA)n alleles >10/>10 and 10/10 (p<0.05).
• Free F2-isoprostanes and total cholesterol were also reduced significantly after
treatment for all alleles (p<0.001).
In summary we found in a sample of patients with chronic stable CAD, no
associations were found in the atorvastatin-induced reduction of LDL-C, total
cholesterol, hsCRP and free F2- isoprostanes with the HMGCR (TTA)n polymorphism
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/105155 |
| Date | January 2008 |
| Creators | Noriega Sepúlveda, Viviana Carolina |
| Contributors | Prieto Domínguez, Juan, Lavandero González, Sergio, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Escuela de Graduados |
| Publisher | Universidad de Chile, CyberDocs |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
| Rights | Noriega Sepúlveda, Viviana Carolina |
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