Tesis para optar al grado académico de Doctor en Química / La presente tesis doctoral exhibe un estudio químico y biológico de dos familias de
nitrocompuestos: derivados de Nitrofurano y derivados de Nitroindazol, con el propósito
principal de obtener nuevos aspectos acerca de los mecanismos de acción tripanocida de
estos potenciales nuevos fármacos, capaces de superar las limitancias que presentan las
actuales drogas empleadas en el tratamiento de la enfermedad de Chagas.
Nifurtimox, Benznidazol y otros fármacos empleados en contra el mal de Chagas y
algunos tipos de cánceres son capaces de producir radicales libres, los cuales en
presencia de oxígeno, generan a través de un ciclo redox, especies reactivas de oxígeno,
las cuales son sustancias altamente reactivas. El exceso de radicales libres puede generar
daño celular (estrés oxidativo), este daño ocurre sólo si la acción de estos radicales no es
remediada por los mecanismos de defensa presentes en cada organismo, como son los
antioxidantes. En el mismo orden de ideas, se utilizó la Resonancia de Espín Electrónico
para obtener información directa de las especies radicalarias.
Además el uso de la técnica de spin trapping permitió evidenciar especies reactivas de
oxígeno en medio biológico, durante la metabolización de los compuestos testeados.
Voltamperometría cíclica se empleó como una herramienta valiosa para evaluar el
mecanismo de reducción de ambas familias, donde fue posible identificar un mecanismo
de autoprotonación. Además resultó útil para la determinación parámetros de
significancia biológica.
Por otra parte, también se realizó la exploración de los confórmeros de mínima energía y
de las propiedades electrónicas empleando cálculos teóricos, específicamente teoría de
funcionales de la densidad (DFT). Estos indicaron que los derivados de nitrofurano
neutros tendían a adoptar una conformación plana estabilizada, mientras que los
radicalarios lo hacían a través del plegado de su cadena lateral respecto del anillo.
La familia de nitroindazoles también mostró que las conformaciones más estables
dependían de la influencia de los sustituyentes. La correlación de las propiedades
electrónicas con el potencial de pico catódico fue posible empleando el funcional híbrido
B3LYP/6-31G*+(d,p).
Finalmente, los ensayos biológicos mostraron que los derivados de nitrofurano resultan
ser activos contra T. cruzi cepa Dm28C, frente a sus formas morfológicas epimastigotes
y tripomastigote, encontrando valores de IC50 comparables y mejores a los reportados
para las drogas parentales / The present investigation show a chemical and biological study about two families of
nitro compounds: Nitrofurane and Nitroindazole derivatives, whith the target to obtain
the main characteristic about tripanocide action mechanism of its new potential drugs,
able to overcome the limitation the current treatment of Chagas disease.
Nifirtimox, benznidazol and other drugs used against Chagas disease and some of the
other types of cáncer disease are able to produce free radicals in which the presence of
the oxygen, create through the redox cicle a reactive oxygen species (ROS) they are
higly reactive subtances . The excess of the free radical can produce a celular damage
(oxidative stress) this damage ocurs only if the action of these free radicals is not
avoided by the action of antioxidant mechanism present in the organism.
In the same order we used the Electronic Spin Resonance to get direct information about
the free radicals.
Besides the technique use of Spin Trapping allowed to show the ractive oxygen species
of in a biological enviroment, during the methabolism of the testing compound.
We used a very important tool called Cyclic Voltametry in order to valued the reduction
mechanism of these compund. It was posible to identify an autoprotonation mechanism,
besides CV was used to obtain parameters of biologycal significance. In the other hand we also realized a conformational study and
the electronic properties using theorical calculations, specifically Density Functional
Theory (DFT).
This study indicates that the neutral nitrofurane derivatives adopt one plane stabilized
conformation, meanwhile the nitro radical structures adopted the stabilised conformation
trough the plication of the lateral chains respect to the nitrofurane ring.
The Nitroindazoles family showed that stabilised conformation depends on the
influence of the subtituents. The correlation of the electronic properties with the cathodic
peak potential was possbile using the Hybrid functional B3LYP/6-31G*+(d,p).
Finally the biologycal essays showed that the nitrofuranes derivates are actives against
T. cruzi strain Dm28C, obtained values of IC50, better and comparables with the parental
drugs / Conicyt
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/140699 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Aravena Castro, María de los Ángeles |
| Contributors | Olea Azar, Claudio |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Chile, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/ |
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