Tesis para optar al grado de Magíster en Química área de Especialización Tópicos en Química Medicinal y Memoria para optar al Título de Química / La Tripanosomiasis americana o mal de Chagas es una enfermedad potencialmente mortal, causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi (T. cruzi), cuya principal vía de infección es a través de las heces del insecto vector comúnmente conocido como vinchuca. Esta enfermedad es endémica de América latina, pero se ha extendido a otros continentes, lo que lo hace un problema a nivel mundial.
Para el tratamiento de la enfermedad existen dos drogas: nifurtimox y benznidazol. Estos medicamentos tienen una mayor efectividad en la fase aguda de la enfermedad, y conllevan a efectos secundarios indeseables. Por estos motivos existe la necesidad de buscar nuevas alternativas para el tratamiento de Chagas, como la familia de las cumarinas. Estas se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza (también son sintetizadas), son de gran interés, debido a sus numerosas actividades biológicas, actividad antiprotozoaria y una destacada capacidad antioxidante. Por lo que, presentan un potencial uso en el tratamiento de la enfermedad de Chagas. En este trabajo se presenta el estudio electroquímico, capacidad antioxidante y actividad tripanocida de compuestos N-aril amido cumarinas.
Encontrándose, mediante técnica electroquímica (voltametría cíclica), que los compuestos que contienen grupo nitro en su estructura presentaron un proceso de reducción correspondiente a la generación del radical anión nitro, a través del mecanismo ECE. En el estudio oxidativo de los compuestos hay un proceso de oxidación del grupo hidroxilo hacia la formación de un carbonilo, a través de un intermediario radicalario, el que fue detectado y caracterizado por resonancia de espín electrónico (REE). Se observó un pico anódico irreversible en todos los voltamogramas, que indica la oxidación de la amida (en el rango de 0,98-1,48 V).
La capacidad antioxidante fue determinada a través de ORAC-FL, encontrándose valores bajos, atribuidos a la cantidad de grupos hidroxilo en las estructuras de los compuestos estudiados.
En cuanto a la actividad frente a T. cruzi, en el estadio epimastigote del parásito, los mejores de la serie fueron el 9 y 10 (los cuales poseen una quinolina en la estructura), con un IC50 de 22,25 μM y 20,9 μM, respectivamente, siendo ambos mayores a la concentración de nifurtimox (17,4 μM). En el estadio tripomastigote, la familia de cumarinas no resultaron ser potentes, lo máximo logrado fue una disminución de viabilidad del parásito en un 34,9% a una concentración de 50 μM. De acuerdo a la citotoxicidad en células macrófagos, en relación a nifurtimox, todos los compuestos evaluados, son más tóxicos.
Finalmente mediante la técnica de REE y spin trapping se determinó que los compuestos N-aril amido cumarina, producen estrés oxidativo y este quizás sea una posible explicación de la toxicidad hacia los parásitos en estadio epimastigote. Sin embargo no se puede descartar otro mecanismo de acción / American Trypanosomiasis or Chagas disease is a potentially fatal disease caused by the protozoan parasite Trypanosoma cruzi (T. cruzi), the main route of infection is through the feces of the insect vector commonly known as Vinchuca. This disease is endemic in Latin America, but has spread to other continents, which makes it a worldwide problem.
For the treatment of the disease there are two drugs: nifurtimox and benznidazole. These medicines are more effective in the acute phase of the disease, and lead to undesirable secondary effects. For these reasons there is a need to seek new alternatives for the treatment of Chagas, as the family of coumarins. These are widely distributed in nature (they are also synthesized) are of great interest due to its numerous biological activities, antiprotozoal activity and an outstanding antioxidant capacity. Therefore, they have potential use in the treatment of Chagas disease. This paper presents the electrochemical study, antioxidant activity and trypanocidal N-aryl coumarin amide compounds.
Finding, by electrochemical technique (cyclic voltammetry), that compounds containing nitro group in its structure presented a reduction process corresponding to the radical anion generation nitro, through the ECE mechanism. In the oxidative study of compounds there is a process of oxidation of the hydroxyl group to the formation of a carbonyl, through a radical intermediate, which was detected and characterized by electron spin resonance (ESR). An irreversible anodic peak was observed in all voltammograms, indicating the oxidation of the amide (in the range of 0.98 to 1.48 V).
The antioxidant capacity was determined by ORAC-FL, being low values attributed to the amount of hydroxyl groups in the structures of the compounds studied.
As regards the activity against T. cruzi, epimastigote stage of the parasite, the best of the series were 9 and 10 (which have a quinoline structure), with an IC50 of 22.25 μM and 20.9 μM respectively, both being greater than the concentration of nifurtimox (17.4 μM). In the trypomastigote stage, the family of coumarins were not potent, the maximum achieved was a parasite viability decreased by 34.9% at a concentration of 50 μM. According to macrophage cell cytotoxicity in relation to nifurtimox, all compounds tested are more toxic.
Finally by ESR technique and spin trapping was determined that N-aryl amide compounds coumarin, produce oxidative stress and this may be a possible explanation of the toxicity to the parasites in epimastigote stage. However, cannot discard another mechanism of action
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/145655 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Muñoz Cáceres, Andrea Joana |
| Contributors | Olea Azar, Claudio, Maya Arango, Juan |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Chile, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/ |
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