Le NGF (Nerve Growth Factor) induit la croissance des cellules cancéreuses de sein, alors qu’il est sans effet sur les cellules normales. Il participe également au développement tumoral in vivo et est une cible thérapeutique potentielle dans le cancer du sein. Le NGF agit via les récepteurs TrkA et p75NTR. De même, le précurseur du NGF, le proNGF, peut être sécrété et induire la mort neuronale en se liant à p75NTR et à la sortiline. Néanmoins, aucune donnée n’a été rapportée sur l’expression et les effets potentiels du proNGF dans le cancer du sein. Au cours de ma thèse, nous avons démontré que le proNGF est produit et sécrété par les cellules cancéreuses de sein. Nous avons observé une surproduction du proNGF dans les biopsies cancéreuses malignes par rapport aux biopsies normales et aux pathologies bénignes. Cette surexpression est associée à l’envahissement des nœuds lymphatiques.J’ai confirmé, in vitro, que le proNGF, comme le NGF, favorise l’invasion des cellules cancéreuses de sein. Néanmoins, ces effets sont induits via des voies de signalisation distinctes. Ainsi, j’ai montré le rôle essentiel de la sortiline dans l’effet pro-invasif du proNGF. De même, le proNGF, comme le NGF, est capable d’activer la phosphorylation de TrkA mais ceci conduit à des voies de transduction différentes. Une analyse de l’interactome de TrkA a permis d’identifier des protéines différentiellement recrutées en fonction du ligand. Ainsi, l’ensemble des résultats obtenus a permis de mettre en évidence l’intervention du proNGF dans le cancer du sein. La discrimination des voies induites par le proNGF et par le NGF offre la possibilité de nouvelles modulations thérapeutiques dans ce cancer. / Nerve Growth Factor (NGF) induces the growth of breast cancer cells, whereas it has no effect on normal breast epithelial cells. NGF acts also on the tumor development in vivo and is considered as a potential therapeutic target in breast cancer. To exert its effects, NGF binds the receptors TrkA and p75NTR. More recently, proNGF, the NGF precursor, has been found to be secreted and to induce neuronal cell death by binding to a sortilin/p75NTR complex. Nevertheless, so far no data has been reported on the expression and the putative effects of proNGF in breast cancer cells. During my thesis, we have demonstrated that proNGF is produced and secreted by breast cancer cells. Moreover, we revealed an overproduction of proNGF in malignant breast tumors, in comparison to benign tumors and normal biopsies. Interestingly, a statistically significant association was obtained between the presence of proNGF and lymph node invasion by breast cancer cells. I confirmed that proNGF, but also NGF, induces in vitro breast cancer cell invasion. However, both proNGF and NGF induce their effects through distinct signaling pathways. I found that sortilin is essential for the proNGF pro-invasive effect while p75NTR is not necessary. Interestingly, proNGF, like NGF, is able to activate TrkA phosphorylation but this leads to different transduction cascades. TrkA interactome analysis allowed the identification of proteins differentially recruited on the receptor, depending on the ligand. Thus, our results demonstrate the first implication of proNGF in breast cancer. Deciphering of the pathways induced by proNGF and NGF would give the opportunity for new therapeutic modulations in breast cancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2012LIL10120 |
| Date | 04 April 2012 |
| Creators | Corbet, Cyril |
| Contributors | Lille 1, Toillon, Robert-Alain |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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