De nombreuses études montrent un rôle important de l'architecture du noyau sur la stabilité du génome. Les lamines sont les constituants majeurs de l’enveloppe nucléaire et sont impliquées dans de nombreux processus, notamment, la régulation génique, la réplication et le maintien de la structure du noyau. Il en existe 2 types, les lamines A/C et les lamines B. Certaines mutations des lamines A/C sont à l’origine de syndromes progéroïdes, classés jusqu’à présents en deux catégories : ceux associés à une dérégulation des lamines (laminopathies) et ceux associés à un défaut de réparation de l’ADN, dont l’Ataxie Télangiectasie (A-T). Il est proposé que le vieillissement prématuré observé dans les laminopathies est dû à un défaut de réparation de l’ADN, qui serait alors la voie commune d’induction de sénescence des syndromes progéroïdes. Ceci est appuyé par le fait que de plus en plus de données associent les mutations des lamines A/C à des défauts de réparation de l’ADN. La mise en évidence, par notre laboratoire d’une accumulation de lamine B1 dans A-T et dans deux autres syndromes progéroïdes, pose la question de l’impact de la surexpression de la lamine B1 sur la réparation de l’ADN, d’autant plus que de plus en plus de données associent une augmentation de la lamine B1 à de nombreux cancers, bien que le mécanisme moléculaire ne soit pas connu. Au cours de ma thèse, j’ai donc pu montrer, notamment à l’aide de substrats intra-Chromosomiques, qu’une surexpression de lamine B1 entraînait un défaut de réparation des cassures double-Brin par NHEJ associé à un défaut de recrutement de 53BP1 à la cassure. La mise en évidence d’une interaction entre 53BP1 et la lamine B1, rompue après dommages permet de suggérer un nouveau rôle de la lamine B1 comme réservoir de 53BP1, régulant son recrutement aux cassures. De plus, d’autres résultats suggèrent que la lamine B1 agirait également au niveau de la signalisation du dommage en altérant l’activation d’ATM par un mécanisme qu’il reste à caractériser. L’ensemble de ces résultats montrent un nouveau rôle très important de la lamine B1 dans la signalisation des dommages et la régulation du recrutement des protéines de réparation, ouvrant la voie à une meilleure compréhension de l’implication de la lamine B1 dans la sénescence et le cancer. / Many studies show an important role of nuclear shape on genome stability. Lamins are the major components of the nuclear envelope and are implicated in numerous processes like gene regulation, DNA replication and the maintenance of nuclear structure. There are 2 types of lamins : lamin A/C and lamin B. Some mutations of lamin A/C cause progeroid syndromes, which are classified untill now in two categories : those due to lamins deregulation and those due to DNA repair defects, including Ataxia Telangiectasia (A-T). Accelerated aging observed in laminopathies is proposed to be due to a DNA repair defect, which would be the common pathway leading to senescence in progeroid syndromes. This is supported by many data linking lamin A mutations to DNA repair defects. Our laboratory reported that lamin B1 accumulates in A-T and Fanconi and another study showed also an accumulation in Werner syndrome, which is another progeroïd syndrome. This discovery raises a question about the impact of lamin B1 overexpression on DNA repair, especially as more and more data show an increase of lamin B1 in several cancers, although the molecular mechanism is still unclear. During my thesis, I showed, in particular with intrachromosomal substrates, that lamin B1 overexpression leads to an NHEJ double-Strand break (DSB) repair defect associated with a defect of 53BP1 recruitment to the break. The discovery of an interaction between 53BP1 and lamin B1, which is broken after damage, suggests a new role of lamin B1 as a « reservoir » of 53BP1, regulating its recruitment to the break. In addition, we obtained results suggesting that lamin B1 could also act in the DSB signalisation pathway by affecting ATM activation through a mechanism that we still have to characterize.All together, these datas show a new important role of lamin B1 in DSB signalisation and in the regulation of the recruitment of repair proteins, paving the way to a better understanding of the implication of lamin B1 in senescence and cancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014PA112204 |
| Date | 26 September 2014 |
| Creators | Genet, Diane |
| Contributors | Paris 11, Bertrand, Pascale |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image, StillImage |
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