Le syndrome de l’X-fragile est la forme la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire liée au chromosome X. Cette maladie résulte de la mutation du gène FMR1 localisé sur le chromosome X. La protéine correspondante, FMRP, est absente chez les patients atteints de la maladie. Il faut noter ici qu’il existe un modèle murin mimant la pathologie humaine. Ainsi dans ces animaux qui n’expriment pas la protéine FMRP, les neurones présentent des anomalies architecturales de la synapse entraînant d’importants dysfonctionnements dans la transmission et la plasticité synaptique qui sont à l’origine des déficits intellectuels observés chez les patients atteints du syndrome de l’X-fragile. FMRP joue donc un rôle majeur dans la genèse et la maturation des épines dendritiques. Une des fonctions de FMRP est de lier de nombreux ARNm, de les transporter et d’inhiber leur traduction jusqu’à la synapse. Pour accomplir ses fonctions, FMRP interagit avec de nombreux partenaires cellulaires et ses interactions sont finement régulées par différentes modifications post-traductionnelles. Nous avons montré in vivo que la protéine FMRP est un substrat d’une nouvelle modification, la sumoylation. Nous avons également montré que la sumoylation de FMRP est impliquée dans le maintien de l’architecture synaptique et participe à la régulation de la transmission synaptique. Et enfin, nous avons montré que la sumoylation de FMRP permet sa dissociation avec ses partenaires protéiques au sein des complexes ribonucléoprotéiques se trouvant à la base des épines dendritiques. Les ARNm réprimés par FMRP au sein de ces complexes sont ainsi libérés puis traduits. / Fragile X Syndrome is the most frequent inherited cause of intellectual disability in children and is caused by the lack of the mRNA-binding Fragile-X Mental Retardation Protein (FMRP) expression. FMRP plays a role in the activity-dependent targeting and translation of specific mRNAs in dendrites. The absence of FMRP expression in neurons leads to an abnormal neuronal morphology with increased spine length and density. FMRP is therefore playing key roles both in neuronal development and synaptic plasticity. However, the molecular mechanisms underlying the functional regulation of FMRP-mediated mRNA trafficking, translation and subsequent protein synthesis are still largely unknown. My host laboratory has recently discovered that FMRP is sumoylated in vivo. Sumoylation is a post-translational modification that consists in the covalent conjugation of the protein SUMO to specific lysine residues of target proteins. To start unraveling the functional consequences of FMRP sumoylation, I studied first the spine morphology of the WT and FMRP Knock Out mice that recapitulated the human disease. Morphological analysis of fmr1-KO neurons transfected with the WT form of FMRP restores the correct mature spine morphology whereas the non-sumoylatable protein failed to do so. Moreover the non-sumoylatable form of FMRP acts as a dominant negative on WT neurons so confirming the important role of FMRP sumoylation in its function. We report here that FMRP sumoylation is required for the control of spine morphology.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015NICE4031 |
| Date | 16 June 2015 |
| Creators | Khayachi, Anouar |
| Contributors | Nice, Martin, Stéphane |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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