Les maladies infectieuses sont l’une des principales causes de mortalité à travers le monde. La réponse immunitaire est l’un des phénotypes les plus complexes qui existent. Elle présente une variabilité au sein et entre les populations. Cette thèse vise à identifier des facteurs génétiques et des mécanismes moléculaires sous-jacents aux différences de susceptibilité aux maladies infectieuses grâce à l’utilisation d’une combinaison d’approches in silico et ex vivo. Nous avons tout d’abord réalisé des analyses de génétique des populations et de génétique évolutive pour évaluer l’impact de la sélection naturelle sur les gènes de l’immunité innée. Nos résultats montrent l’étendue et l’hétérogénéité des pressions sélectives sur ces gènes et suggèrent que l’introgression d’allèles provenant de l’Homme de Néandertal dans certaines de ces séquences ont participé à l’adaptation des populations Européennes et Asiatiques à leurs environnements respectifs. Nous avons ensuite estimé l’implication des miARN dans la réponse des cellules dendritiques à l’infection par Mycobacterium tuberculosis. Nos résultats soulignent les conséquences de l’infection sur les réseaux de régulation de l’expression des gènes par les miARN et montrent que l’expression de 3% des miARN est associée à des facteurs génétiques proximaux. Nous identifions en particulier deux associations qui ne sont observées que dans un contexte infectieux. Le travail présenté ici constitue la plus large étude de génétique évolutive et de génétique des populations axée sur les gènes de l’immunité innée réalisée à ce jour et la première caractérisation de l’architecture génétique de la réponse à l’infection impliquant les miARN. / Infectious diseases remain one of the leading causes of death worldwide. The immune response to pathogens, one of the most complex phenotypes that exist, presents substantial variability among individuals and populations. This thesis aims to identify genetic factors and molecular mechanisms underlying differences in susceptibility to infectious diseases using a combination of in silico and ex vivo approaches. First, we performed population and evolutionary genetics analyses to assess the impact of natural selection on innate immunity genes. Our analyses reveal the widespread and heterogeneous nature of the selective pressures acting on those genes. In addition, we suggest that the introgression of Neanderthal alleles in some of these sequences contributed to the adaptation of European and East Asian populations to local pathogens. Second, we profiled the miRNA response to Mycobacterium tuberculosis infection in human dendritic cells. Our results highlight the impact of infection on miRNA-mediated gene regulatory networks and show that the expression of 3% of miRNAs is associated with proximate genetic variants. More specifically, we identify two infection-specific associations. The work presented here provides the largest evolutionary genetics analysis of innate immunity genes to date and the first attempt to characterize the genetic architecture of the miRNA response to infection. Our work offers new insights into the genetic basis of inter-individual variability in immune responses and provides a set of candidate genetic variants for future functional validation to elucidate novel molecular mechanisms underlying differences in susceptibility to infectious diseases.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015PA066648 |
| Date | 29 September 2015 |
| Creators | Deschamps, Matthieu |
| Contributors | Paris 6, Quintana-Murci, Lluis |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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