Les maladies infectieuses sont l’une des principales causes de mortalité à travers le monde. La réponse immunitaire est l’un des phénotypes les plus complexes qui existent. Elle présente une variabilité au sein et entre les populations. Cette thèse vise à identifier des facteurs génétiques et des mécanismes moléculaires sous-jacents aux différences de susceptibilité aux maladies infectieuses grâce à l’utilisation d’une combinaison d’approches in silico et ex vivo. Nous avons tout d’abord réalisé des analyses de génétique des populations et de génétique évolutive pour évaluer l’impact de la sélection naturelle sur les gènes de l’immunité innée. Nos résultats montrent l’étendue et l’hétérogénéité des pressions sélectives sur ces gènes et suggèrent que l’introgression d’allèles provenant de l’Homme de Néandertal dans certaines de ces séquences ont participé à l’adaptation des populations Européennes et Asiatiques à leurs environnements respectifs. Nous avons ensuite estimé l’implication des miARN dans la réponse des cellules dendritiques à l’infection par Mycobacterium tuberculosis. Nos résultats soulignent les conséquences de l’infection sur les réseaux de régulation de l’expression des gènes par les miARN et montrent que l’expression de 3% des miARN est associée à des facteurs génétiques proximaux. Nous identifions en particulier deux associations qui ne sont observées que dans un contexte infectieux. Le travail présenté ici constitue la plus large étude de génétique évolutive et de génétique des populations axée sur les gènes de l’immunité innée réalisée à ce jour et la première caractérisation de l’architecture génétique de la réponse à l’infection impliquant les miARN. / Infectious diseases remain one of the leading causes of death worldwide. The immune response to pathogens, one of the most complex phenotypes that exist, presents substantial variability among individuals and populations. This thesis aims to identify genetic factors and molecular mechanisms underlying differences in susceptibility to infectious diseases using a combination of in silico and ex vivo approaches. First, we performed population and evolutionary genetics analyses to assess the impact of natural selection on innate immunity genes. Our analyses reveal the widespread and heterogeneous nature of the selective pressures acting on those genes. In addition, we suggest that the introgression of Neanderthal alleles in some of these sequences contributed to the adaptation of European and East Asian populations to local pathogens. Second, we profiled the miRNA response to Mycobacterium tuberculosis infection in human dendritic cells. Our results highlight the impact of infection on miRNA-mediated gene regulatory networks and show that the expression of 3% of miRNAs is associated with proximate genetic variants. More specifically, we identify two infection-specific associations. The work presented here provides the largest evolutionary genetics analysis of innate immunity genes to date and the first attempt to characterize the genetic architecture of the miRNA response to infection. Our work offers new insights into the genetic basis of inter-individual variability in immune responses and provides a set of candidate genetic variants for future functional validation to elucidate novel molecular mechanisms underlying differences in susceptibility to infectious diseases.

Evolutionary biology is not a specialty, like genetics or development - it is an explanation of what is investigated by all biological specialties. Thus, the goal of this dissertation was to study both micro- and macroevolutionary processes in a multi-disciplinary framework.<p>Population genetics, conservation, and phylogeny inference. The Jamaican boa (Epicrates subflavus) is an endemic species, whose natural populations greatly and constantly declined since the late 19th century, mainly due to predation by introduced species, human persecution, and habitat destruction. Using species-specific nuclear microsatellite loci and mitochondrial sequences, we investigated the population structure of this endangered reptile. All analyses pinpointed to an Eastern versus (Western+Central) pattern of differentiation in agreement with geological data and patterns of differentiation uncovered in other vertebrate and invertebrate Jamaican species. The same molecular markers were employed on 80 Jamaican boas of the European captive breeding program. This approach allowed us to (i) clarify all ambiguities in the studbook, (ii) correct parental allocation errors and (iii) assess the genetic diversity and the level of inbreeding of the current captive population. These results provide important insights for guiding the development of proper ex-situ and in-situ species survival and habitat management plans for this vulnerable snake. In the same framework of classical evolutionary genetics, we performed preliminary analyses of cytochrome b-like sequences in representatives of all cetacean families (but one), and revealed the presence of at least four nuclear mitochondrial pseudogenes that were independently inserted into the nuclear genome. <p>Evo-Devo. The emergence of Evolutionary Developmental biology has caused a partial shift in the criteria for the selection of model species. Thus far, the main criterion was the relevance of a species for understanding human biology, whereas in the frame of the new discipline, it is the understanding of the generative mechanisms underlying biological diversity that is put forward. We discussed a few criteria and limitations of major relevance to the choice of model species for Evo-Devo studies, and applied a pragmatic approach to identify possible model species within Amniotes. <p>Moreover, we developed MANTiS, an application pipeline that aims at integrating genomic, functional and expression data with evolutionary concepts, thus constituting the missing link between multi-species genome comparisons and functional analyses. Using MANTiS, we proceeded in the analysis of 35 metazoan full genomes for identifying all lineage-specific gene gains and losses. These results were combined with functional and expression analyses, and we demonstrated the much higher performance of MANTiS against popular databases of ortholog clusters (InParanoid, OrthoMCL, RoundUp).<p>Finally, preliminary results of our attempt to adapt the new revolutionary technology of DNA sequencing in microfabricated high-density picoliter reactors (developed by 454/Roche) to the ultra-fast sequencing of brain full transcriptomes in multiple reptilian species are highly promising. As an example, the Crocodylus sample generated more than 72 Mbases (per run), which were successfully assembled in approximately 31,000 contigs. One third of the latter could be matched to known sequences in the transcriptome of related species. After fine-tuning of the in silico analyses, and incorporation of genomic sequence data, we expect our approach to provide important insights not only in the evolution of central nervous system novelties in vertebrates, but in transcriptomes in general as the brain transcriptome is one of the most complex among all organs.<p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Comprendre les bases génétiques de l'adaptation constitue un objectif important de la biologie évolutive, particulièrement celles reliées aux adaptations au climat, en raison des changements climatiques présents et prédits. Une variation génétique des caractères quantitatifs reliés à l'adaptation selon des gradients géographiques et climatiques a déjà été démontrée chez l'épinette noire (Picea mariana [Mill.] B.S.P.), sans pour autant identifier les variations de l'ADN responsables de ces tendances. Afin de documenter la nature des polymorphismes d'ADN reliés aux adaptations climatiques chez cette espèce, des SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) situés dans des séquences de gènes ont été testés par différentes méthodes, permettant d'identifier des marqueurs ou des régions du génome qui sont sous sélection ou impliqués dans la variation de caractères reliés à l'adaptation. L'étude des niveaux de différenciation génétique entre groupes climatiques de populations pour 583 SNPs de gènes, ayant servi à cartographier le génome de l'espèce, a permis d'identifier 26 polymorphismes reliés à l'adaptation à la température et/ou aux précipitations. Ces SNPs, soumis à une intensité de sélection moyenne mais significative depuis la colonisation postglaciaire, étaient dispersés sur l'ensemble du génome et représentaient une large diversité de familles de gènes dont certaines avaient déjà été relevées dans d'autres études d'adaptation chez les conifères. Des analyses de cartographie de QTL (Quantitative Trait Loci) impliqués dans la variation de la date d'aoûtement ou de la hauteur chez des arbres juvéniles ont également révélé plusieurs régions impliquées dans l'adaptation avec de faibles proportions de variance expliquée par QTL. Par la suite, des tests d'association entre des SNPs candidats et ces caractères ont permis de relier 65% d'entre eux à la variation phénotypique, appuyant leur implication dans l'adaptation. L'étude de la distribution de SNPs neutres à travers l'ensemble de l'aire de répartition de l'épinette noire au Canada a permis d'identifier trois lignées glaciaires et leurs zones de contact. Des analyses d'identification de SNPs reliés à la variation climatique ont été menées indépendamment dans les deux plus grandes lignées glaciaires et ont démontré que l'histoire démographique reliée aux événements glaciaires avait influencé la composition génétique préexistante sur laquelle la sélection naturelle a pu agir ultérieurement.