Le Syndrome WHIM (SW) est un déficit immuno-hématologique rare qui se caractérise notamment par une profonde leucopénie circulante. Le SW résulte principalement de mutations hétérozygotes autosomiques dans CXCR4 qui tronquent partiellement le domaine C-terminal de la protéine et entraînent un défaut de désensibilisation de CXCR4 en réponse à CXCL12. L’impact in vivo d’un gain de fonction de CXCR4 sur le développement et la différenciation lymphocytaires restant à définir, nous avons généré un modèle murin hétérozygote pour la mutation ponctuelle identifiée chez certains patients. L’objectif de ma thèse a été de déterminer si un défaut de différenciation des cellules souches et des progéniteurs hématopoïétiques (CSPH) était à l’origine de ces anomalies de lymphopoïèse. Nous avons observé que le nombre et la clonogénicité des CSH sont préservés dans la moelle osseuse des souris mutantes. Toutefois, les CSH porteuses de la mutation gain de fonction de Cxcr4 ont une quiescence accrue alors que leur multipotence et leur auto-renouvellement sont réduits. Ces dérégulations du compartiment des CSH entraînent, in vivo et in vitro, une altération de la production et de la spécification lymphoïde des progéniteurs multipotents (MPP). En périphérie, nous avons mis en évidence une diminution des CSPH dans le sang des souris mutantes, anomalie également retrouvée à partir de prélèvements sanguins de quatre patients atteints du SW et porteurs d’une mutation hétérozygote dans CXCR4. Ces résultats indiquent une anomalie de circulation des CSPH, hypothèse confortée par le développement d’une hématopoïèse extra-médullaire intra-splénique chez les souris mutantes. Ces données suggèrent que la désensibilisation de Cxcr4 régule la quiescence, la multipotence et l’auto-renouvellement des CSH et serait requise pour la spécification lymphoïde des MPP. Ainsi, l’absence de ce processus pourrait être à l’origine de la lymphopénie observée dans notre modèle murin et, par extrapolation, chez les patients. / The Warts, Hypogammaglobulinemia, Infections and Myelokathexis Syndrome (WS) is a rare immuno-hematological disorder characterized notably by a pan-leukopenia. It is mostly caused by heterozygous autosomal dominant gain-of-function mutations in CXCR4, which engender a distal truncation in the carboxyl-terminal tail domain and lead to a desensitization-resistant receptor. The in vivo impact of a gain-of-CXCR4 function on lymphocyte development and differentiation remain to be established. Then we recently produced major breakthroughs in the pathophysiology of the WS by generating a mouse strain harbouring a WS-linked heterozygous Cxcr4 mutation. The aim of my PhD was to determine if a HSPC differentiation defect would account for the lymphopenia. We showed that the total number and the clonogenicity of HSC were not altered in the BM of mutant mice. However, HSC carrying the gain-of-function mutation in Cxcr4 have an increased quiescence but a decreased multipotency and self-renewal. These HSC compartment deregulations lead to a in vivo and in vitro decline of multipotent progenitors (MPP) production and lymphoid specification. Furthermore, we reported a decrease in the total number of HSPC in the blood of mutant mice, an anomaly also found in four WS patients carrying a heterozygous CXCR4 mutation. This suggested an abnormal HSPC circulation that was strengthened by an enhanced extramedullary haematopoiesis observed in the spleen of mutant mice. These results suggest that Cxcr4 desensitization regulates HSC quiescence, multipotency and self-renewal and is required for MPP lymphoid specification. In this respect, the absence of such process could account for the lymphopenia in this model and likely in patients.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016SACLS099 |
| Date | 10 May 2016 |
| Creators | Freitas, Christelle |
| Contributors | Université Paris-Saclay (ComUE), Balabanian, Karl |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image, StillImage |
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