CD146 est une molécule d’adhésion appartenant à la superfamille des immunoglobulines qui existe sous trois formes, deux isoformes membranaires et une forme soluble. Elle a été découverte initialement dans les cellules de mélanome humain où son expression est un marqueur de mauvais pronostic. Depuis elle a été décrite dans de nombreux types de cancer (prostate, sein, rein, poumon non à petites cellules, …). Elle est aussi exprimée sur l’ensemble de l’endothélium vasculaire.Dans la première partie de ce travail, nous avons montré que CD146 soluble provient du clivage de l’ectodomaine des isoformes longue et courte de CD146 respectivement par ADAM 10 et Tace (ADAM 17). De plus, nous avons identifié deux autres isoformes de CD146 soluble provenant d’un épissage alternatif, I10-sCD146 et I5-13-sCD146. Ces différentes formes de CD146 soluble agissent sur l’endothélium vasculaire en stimulant l’angiogenèse.Dans la seconde partie du travail, nous avons généré un anticorps anti-CD146 capable de détecter CD146 dans les cellules cancéreuses mais pas dans les cellules qui l’expriment dans les conditions physiologiques (cellules endothéliales, cellules musculaires lisses). Nous avons montré que cet anticorps présente un intérêt diagnostique et un intérêt thérapeutique. Son mécanisme d’action implique une internalisation de la molécule CD146, ce qui permet d’envisager une utilisation en médecine personnalisée. / CD146 is an adhesion molecule belonging to the immunoglobulin superfamily that exists as three forms, two membrane isoforms and a soluble form. It was originally discovered in human melanoma cells where its expression is a marker of poor prognosis. Since it has been described in many types of cancer (prostate, breast, kidney, non-small cell lung cancer, ...). It is also expressed throughout the vascular endothelium.In the first part of the study, we showed that soluble CD146 originates from the shedding of the ectodomain of the long and short isoforms of CD146 by ADAM 10 and Tace (ADAM 17) respectively. In addition, we identified two other isoforms of soluble CD146 generated by alternative splicing, I10-sCD146 and I5-13-sCD146. These different forms of soluble CD146 display effects on the vascular endothelium by stimulating angiogenesis.In the second part of the study, we generated an anti-CD146 antibody able to detect CD146 in cancer cells but not in cells that express the molecule in physiological conditions (endothelial cells, smooth muscle cells). We have shown that this antibody displays both diagnostic and therapeutic interests. Its mechanism of action involves the internalization of CD146, allowing a potential use in personalized medicine.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017AIXM0641 |
| Date | 22 December 2017 |
| Creators | Nollet, Marie |
| Contributors | Aix-Marseille, Blot-Chabaud, Marcel |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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