Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un des cancers les plus importants en termes de mortalité. D'ici à 2020, les prévisions indiquent une multiplication par trois du nombre de nouveaux cas à travers le monde. De nos jours, la grande majorité des cas diagnostiqués sont à un stade avancé, et les seuls traitements existants ont montré quelques limites (efficacité modérée, coût élevé...). D'autres alternatives ont été développées, notamment pour les métastases intrahépatiques (chimio-embolisation trans-artérielle ou radio-embolisation). Mais lorsque cela est associé à une dissémination extrahépatique, comme dans la plupart des cas, très peu de possibilités peuvent être proposées. De nombreuses études ont montré que les récepteurs de la somatostatine étaient sur-exprimés dans les tissus tumoraux, et en particulier dans les cas de CHC. Par conséquent, ces récepteurs semblent assez prometteurs pour le ciblage tumoral, que ce soit pour l'imagerie ou pour la thérapie. Basé sur leur propriété de reconnaissance (magic bullet concept), une alternative pourrait être de développer des radiotraceurs, aussi appelés radiopharmaceutiques, pour localiser ou détruire sélectivement les cellules cancéreuses. Cela consiste à concevoir un système en trois parties avec une biomolécule (analogue de la somatostatine), une agent bifonctionnel chélatant (BCA) et un radioélément qui émet un rayonnement gamma ou ß-. Pour être réellement efficace, ce système doit être stable in vivo afin de pouvoir imager et/ou irradier spécifiquement la masse tumorale visée. Parmi les radioisotopes utilisés pour les applications en imagerie/thérapie, le couple technétium-99m/rhénium-188 est très intéressant. Le technétium-99m est l'isotope de choix en médecine nucléaire pour l'imagerie, et le rhénium-188 est très prometteur pour la thérapie. Ce travail rapporte nos premiers résultats relatifs à chacune des étapes dans le développement de radiopharmaceutiques vectorisés. De la synthèse des ligands bifonctionnels chélatants, aux premières études in vitro, en passant par toute la partie de bioconjugaison et le radiomarquage au 99mTc et au 188Re. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most important cancer in terms of mortality. By 2020, forecasts indicate a threefold increase of new HCC cases worldwide. Nowadays the large majority of diagnosed cases are advanced and the only existing treatments showed some drawbacks (expensive costs, low efficiency...). Different alternatives have been developed, especially for intrahepatic metastasis (radioembolization). But when there is also an extrahepatic dissemination, as in many cases, very few possibilities are available. Many studies showed that somatostatin receptors were over-expressed in tumor tissue, especially in the case of HCC, in contrast to healthy cells. Therefore, these receptors are promising for tumor targeting, either for imaging or for therapy. Based the recognition properties of these receptors, an alternative would be to develop radiotracers, so-called radiopharmaceuticals, to localize or destroy cancer cells selectively. This challenge consists in a three-parts system including a biomolecule (somatostatin analogue), a bifunctional chelating agent (BCA) and a radioactive isotope which delivers gamma or ß- emission. To be efficient, this system must be stable in vivo in order to imaging and/or irradiate selectively the targeted tumour mass. Among radioisotopes for targeted imaging/therapeutic applications, technetium-99m/rhenium-188 pair is very interesting, technetium-99m being the radioisotope of choice in nuclear medicine for imaging purposes (suitable physical properties), rhenium-188 being promising for therapeutic purposes. This work reports our first results related to each step of the development of the targeting radiopharmaceutical. From the synthesis of the chelating cavity, to the first in vitro studies, by way of all the bioconjugation work and the radiolabelling with 99mTc and 188Re.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017TOU30328 |
| Date | 07 December 2017 |
| Creators | Eychenne, Romain |
| Contributors | Toulouse 3, Benoist, Eric Franck, Lepareur, Nicolas |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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