La population du virus de l’hépatite B (VHB) a été classée en huit génotypes allant de A à H. Des études récentes ont montré que le génotype E du VHB (VHB/E) prédomine sur un vaste territoire allant du Sénégal à l'Angola. La République centrafricaine (RCA) est située en zone de forte endémie où la prévalence de l’infection chronique par le VHB est estimée à 15,4% chez les adultes. Une étude menée chez 196 patients atteints d’hépatite B chronique a permis d’obtenir 66 séquences complètes ou partielles d’ADN des VHB. L’analyse phylogénétique a montré que 62 souches appartenaient au génotype E, une au génotype A1 et 3 au génotype D. Une souche était un recombinant des génotypes E/D. Comme dans la plupart des pays d’Afrique Sub-saharienne le génotype E du VHB prédomine nettement en RCA, avec une faible variabilité (1,67%) sur l’ensemble des souches du génotype E déjà décrites. Ces résultats sont en faveur d’une introduction récente du génotype E dans l’espèce humaine avec un essaimage rapide dans les populations concernées. Une origine simienne de ces souches est possible étant donné les identités de séquences entre l’ADN du VHB/E et l’ADN du VHB du chimpanzé. La deuxième partie du travail est une étude clinique et biologique chez 68 patients hospitalisés pour une suspicion de carcinome hépatocellulaire (CHC). Tous les patients recrutés (100%) étaient infectés par le VHB. L’échographie a permis de confirmer un CHC chez 43 patients et la cytoponction a permis un diagnostic de certitude chez 14 malades. L’antigène HBs (AgHBs) était présent chez 10 de ces 43 patients et 7 sur ces 10 étaient co-infectés par le VHD. La moyenne du dosage de l’alpha-foetoprotéine était de 10394 UI/mL. Chez les 25 autres patients, 21 avaient de l’AgHBs, parmi ceux-ci 11 étaient co-infectés par le VHD. La moyenne du dosage de l’AFP était de 9 UI/mL. Le CHC est donc fréquent en RCA et les patients consultent à un stade terminal de la maladie. Ce travail confirme aussi la relation entre VHB et CHC en RCA. Le VHD est associé aux formes graves d’hépatite B chronique. Les prélèvements de sérum et de lésions hépatiques qui ont été obtenus permettront par la suite d’étudier la variabilité du gène X et ses relations avec le CHC. / Hepatitis B virus (HBV) strains have been classified into eight genotypes A to H. Recent studies have shown that the HBV genotype E (HBV/E) predominates in a vast crescent spanning from Senegal to Angola. The Central African Republic (CAR) is an endemic country for HBV infection and prevalence of chronic infection in adults is estimated to be about 15.4%. A survey of 196 patients attending local hospital with symptoms of hepatitis has permitted to obtain 66 complete or partial sequences of HBV DNA. Phylogenetic analyses have shown that 62 strains belonged to Genotype E while one was of genotype A1, and three of genotype D. One strain presented a recombination between genotypes E and D. Genotype E is thus predominant in RCA as in most Sub-Saharan countries. The variability of strains is limited not only among CAR strains but when all strains isolated so far are compared (1.67 %), suggesting a recent introduction of HBV in the human species with a rapid expansion. A simian origin of the genotype E is possible considering the DNA sequence identities with chimpanzee HBV DNA. The second part of this study is a clinical and biological survey of 68 patients attending the “Hôpital de l’Amitié” of Bangui for a suspicion of hepatocellular carcinoma (HCC). All the patients (100 %) have been infected by HBV. Echography confirmed the suspicion of HCC in 43 patients and cytopathology ascertained the diagnosis for 14 patients for whom cytoponction was feasible. Hepatitis B surface antigen (HBsAg) was present in 10 of these 43 patients, of whom 7 were co-infected with HDV. The average level of alpha-fetoprotein (AFP) was 10394 UI/mL. For the 25 other patients, HBsAg was detected in 21 of whom 11 were co-infected with HDV. Low level of AFP was observed (mean: 9UI/mL). This study shows that HBV related HCC is common in the country and that patients come to hospital late in the evolution of this disease. This study also confirms the association between HBV and HCC in CAR. HDV is associated with severe symptoms of hepatitis B. Serum and HCC lesions samples will be used to study variability of X gene and its relation with HCC.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un des cancers les plus importants en termes de mortalité. D'ici à 2020, les prévisions indiquent une multiplication par trois du nombre de nouveaux cas à travers le monde. De nos jours, la grande majorité des cas diagnostiqués sont à un stade avancé, et les seuls traitements existants ont montré quelques limites (efficacité modérée, coût élevé...). D'autres alternatives ont été développées, notamment pour les métastases intrahépatiques (chimio-embolisation trans-artérielle ou radio-embolisation). Mais lorsque cela est associé à une dissémination extrahépatique, comme dans la plupart des cas, très peu de possibilités peuvent être proposées. De nombreuses études ont montré que les récepteurs de la somatostatine étaient sur-exprimés dans les tissus tumoraux, et en particulier dans les cas de CHC. Par conséquent, ces récepteurs semblent assez prometteurs pour le ciblage tumoral, que ce soit pour l'imagerie ou pour la thérapie. Basé sur leur propriété de reconnaissance (magic bullet concept), une alternative pourrait être de développer des radiotraceurs, aussi appelés radiopharmaceutiques, pour localiser ou détruire sélectivement les cellules cancéreuses. Cela consiste à concevoir un système en trois parties avec une biomolécule (analogue de la somatostatine), une agent bifonctionnel chélatant (BCA) et un radioélément qui émet un rayonnement gamma ou ß-. Pour être réellement efficace, ce système doit être stable in vivo afin de pouvoir imager et/ou irradier spécifiquement la masse tumorale visée. Parmi les radioisotopes utilisés pour les applications en imagerie/thérapie, le couple technétium-99m/rhénium-188 est très intéressant. Le technétium-99m est l'isotope de choix en médecine nucléaire pour l'imagerie, et le rhénium-188 est très prometteur pour la thérapie. Ce travail rapporte nos premiers résultats relatifs à chacune des étapes dans le développement de radiopharmaceutiques vectorisés. De la synthèse des ligands bifonctionnels chélatants, aux premières études in vitro, en passant par toute la partie de bioconjugaison et le radiomarquage au 99mTc et au 188Re. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most important cancer in terms of mortality. By 2020, forecasts indicate a threefold increase of new HCC cases worldwide. Nowadays the large majority of diagnosed cases are advanced and the only existing treatments showed some drawbacks (expensive costs, low efficiency...). Different alternatives have been developed, especially for intrahepatic metastasis (radioembolization). But when there is also an extrahepatic dissemination, as in many cases, very few possibilities are available. Many studies showed that somatostatin receptors were over-expressed in tumor tissue, especially in the case of HCC, in contrast to healthy cells. Therefore, these receptors are promising for tumor targeting, either for imaging or for therapy. Based the recognition properties of these receptors, an alternative would be to develop radiotracers, so-called radiopharmaceuticals, to localize or destroy cancer cells selectively. This challenge consists in a three-parts system including a biomolecule (somatostatin analogue), a bifunctional chelating agent (BCA) and a radioactive isotope which delivers gamma or ß- emission. To be efficient, this system must be stable in vivo in order to imaging and/or irradiate selectively the targeted tumour mass. Among radioisotopes for targeted imaging/therapeutic applications, technetium-99m/rhenium-188 pair is very interesting, technetium-99m being the radioisotope of choice in nuclear medicine for imaging purposes (suitable physical properties), rhenium-188 being promising for therapeutic purposes. This work reports our first results related to each step of the development of the targeting radiopharmaceutical. From the synthesis of the chelating cavity, to the first in vitro studies, by way of all the bioconjugation work and the radiolabelling with 99mTc and 188Re.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le principal cancer primitif du foie et est associé à un très mauvais pronostic. Notre équipe a mis en évidence que la Reptine et la Pontine, des AAA+ ATPases homologues, sont surexprimées dans le CHC par rapport au foie non tumoral. Au cours de ce travail de thèse, j’ai contribué à démontrer que l’extinction de la Reptine par l’induction de shRNA suffit à arrêter la croissance de tumeurs déjà établies, et même à induire leur régression dans des xénogreffes chez la souris. Ces résultats encourageants suggèrent que la Reptine pourrait être une cible thérapeutique dans le CHC. L’utilisation de siRNA en thérapeutique n’étant pas envisageable actuellement, il parait plus pertinent de tenter de cibler la Reptine via son activité ATPase. Le principal objectif de ma thèse était donc de déterminer l’implication de l’activité ATPase de la Reptine pour ses propriétés oncogéniques dans le CHC. Nos résultats ont montré que des mutants inactifs de la Reptine (D299N et E300G) ont un effet dominant négatif et ne sont pas capables de complémenter l’absence de la Reptine endogène, ce qui conduit à une diminution significative de la croissance des cellules HuH7 et Hep3B, et à une induction de l’apoptose. Ceci indique que l’activité ATPase de la Reptine est nécessaire pour la croissance et la survie des cellules de CHC. Enfin, grâce à une étude transcriptomique, nous avons identifié de nouveaux gènes dont l’expression est régulée par la Reptine et/ou la Pontine. Parmi ces gènes, certains pourraient être impliqués dans les fonctions oncogéniques de la Reptine et/ou de la Pontine dans le CHC. Finalement, ce travail a permis de mettre en évidence l’implication de l’activité ATPase de la Reptine, et d’apporter des éléments permettant de mieux comprendre le mécanisme d’action de la Reptine dans le CHC. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is the main primary cancer of the liver and is often associated with poor prognosis. Our team has demonstrated that Reptin and Pontin, two AA+ ATPases, are overexpressed in HCC compared to normal liver. Moreover this overexpression is also associated with poor prognosis. In the course of my PhD, I demonstrated that shRNA-mediated silencing of Reptin is sufficient to inhibit tumor growth and even can promote their regression in xenografted mice. These encouraging results suggest that Reptin might represent a novel therapeutic target in HCC. As the use of siRNA as therapeutic tools is still debated, the targeting of Reptin enzymatic activity might represent a more relevant approach to impair its functions. To this end I first proposed to determine the involvement of Reptin ATPase activity in HCC oncogenesis. My results show that ATPase inactive Reptin mutants (D299N and E300G) play dominant negative roles toward Reptin functions and are unable to complement for the depletion of endogenous Reptin, thereby leading to a significant decrease of cell growth and to a significant increase of apoptosis in HuH7 and Hep3B cells. These results show that Reptin’s ATPase activity is necessary for HCC cell growth and survival. Moreover, using a transcriptomic approach that compared gene expression upon siRNA-mediated Reptin or Pontin silencing, we identified specific genes whose expression is under the control of those proteins and whose functions might provide mechanistic explanation to Reptin’s involvement in HCC. Collectively, the results obtained during my PhD thesis have characterized the contribution of Reptin ATPase activity to HCC growth and development and might represent a founding step in the understanding of Reptin’s biology in cancer development.

L’objectif général de ce travail était de mieux définir à travers des études cliniques le rôle de l’inflammation hépatique dans l’histoire naturelle de la NAFLD. La première étude a montré que les lésions d’inflammation lobulaire ou de fibrose, même minimes, sont associées avec un risque de progression de la maladie à moyen terme. Souvent cette progression s’accompagnait d’une aggravation des facteurs de risque métabolique. La deuxième étude a démontré que les facteurs de risque métaboliques sont fréquents chez les patients avec une maladie alcoolique du foie et augmentent significativement le risque de carcinome hépatocellulaire au stade de cirrhose. Ces résultats permettent d’identifier un groupe des patients buveurs excessifs ayant un risque élevé de carcinome hépatocellulaire. La troisième étude a porté sur une cohorte transversale de plus de 5000 patients. La stéatose était un facteur associé avec la présence des lésions d’athérosclérose indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaire classiques. Dans une cohorte de 1800 patients suivis en moyenne 8 ans, nous avons montré que la stéatose était associée à la survenue des lésions d’athérosclérose carotidienne. Ces résultats, suggèrent que la stéatose est non seulement un marqueur de risque mais un facteur qui intervient dans la pathogenèse de l’athérosclérose carotidienne. En conclusion, nos résultats suggèrent que l'inflammation hépatique, dans un contexte de stéatose contribue à la progression des lésions hépatiques, favorise l'expression de médiateurs pro-athérogènes et l’activation des voies de carcinogenèse ce qui aurait pour effet l'apparition des complications extrahépatiques chez les patients avec NAFLD. / The aim of this work was to analyze the role of chronic systemic inflammation into the natural history of NAFLD. We first undertook a study of NAFLD patients with repeat liver biopsies and demonstrated that mild lobular or portal inflammation or fibrosis in any location substantially increases the risk of progression to steatohepatitis or advanced fibrosis. Disease progression occurred concomitant with worsening of the metabolic conditions during follow-up. In the second study, we analyzed the prevalence and the impact of steatosis and metabolic risk factors on the risk of developing hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic cirrhosis undergoing liver transplantation. The main finding of this study was that patients with advanced ALD have a high prevalence of NAFLD, and that this comorbid association confers a significantly increased risk of hepatocellular carcinoma. These findings are important for risk stratification of HCC in patients with ALD. In the third study we demonstrated that steatosis predicted carotid atherosclerosis independently of the association with classical cardiovascular risk factors. Second, in a subset of patients with longitudinal follow-up we demonstrated that baseline NAFLD was an independent predictor for incident carotid plaques. These results suggest that NAFLD is not only a marker but also an “active player” in the pathogenesis of atherosclerosis. In conclusion, our results suggests that low-grade chronic inflammation responsible for the production of pro-atherogenic cytokines and the activation of pro-oncogenic signaling pathways might be the link between liver fibrosis progression, hepatocellular carcinoma and cardiovascular risk.

Un applicateur ultrasonore interstitiel IRM compatible a été développé pour le traitement percutané du CHC sous contrôle de l'imagerie. Deux grands axes expérimentaux ont été abordés : 1) au cours d'une première expérimentation réalisée in vivo sur le foie de porc, des macro lésions correspondant à la fusion de lésions élémentaires par rotation du transducteur sur 360° ont pu être réalisées par voie percutanée sous contrôle échographique. Les macro lésions obtenues possédaient une taille voisine de celles obtenues en pratique clinique par la RF. De plus, les lésions élémentaires se montraient relativement indifférentes à l'effet de vol de chaleur ; 2) au cours d'une seconde expérimentation réalisée in vitro puis in vivo sur le foie de porc, un contrôle actif par IRM de température a pu être obtenu pour la création de lésions ultrasonores de taille et aspect similaires quelle que soit la direction du faisceau ultrasonore. Ce contrôle de température est apparu d'autant plus important que les puissances appliquées et du temps d'application pour l'obtention de lésions de taille similaire étaient extrêmement variables selon la direction du faisceau ultrasonore. / A MR compatible interstitial US applicator was developed for percutaneous treatmentof hepatocellular carcinoma (HCC) under imaging control. This work was based on two experimentations : 1) In the first experimentation, performed in vivo on pig liver,macro-lésions corresponding to the fusion of several elementary lesions on 360° were realized percutaneously under echo-guidance. The macrolésions obtainedshowed a size similar to those obtained with RF in clinical practice. Moreover, in this study, the elementary lesions proved to be quite indifferent to the heat sink effect oflarge hepatic blood-vessels; 2) In the second experimentation, performed in vitro andin vivo on pig liver, MR temperature active control was obtained for the creation oflesions similar in size and aspect in all directions. This MR temperature active control appeared extremely interesting since the power applied and the time of application were very different according to the direction of the ultrasonic beam.

Le carcinome hépatocellulaire figure parmi les cancers les plus meurtriers et, encore en 2015, les infections aux virus de l'hépatite B et C sont en tête de lice des principales causes d'apparition de cancer du foie. En effet, 80% des cas de carcinomes hépatocellulaires sont attribuables à une infection virale par un de ces deux agents pathogènes. D'un point de vue épidémiologique, le carcinome hépatocellulaire n'est pas celui qui frappe le plus d'individus en Amérique du Nord. En effet, seulement une personne sur 264 sera affectée par ce cancer. Toutefois, il est important de l'étudier en raison de son faible taux de survie, ce qui le classe en cinquième place des cancers les plus meurtriers. Dernièrement, les recherches font mention des modifications dans l'épissage alternatif comme mécanisme d’apparition de plusieurs types de cancer, notamment les cancers du sein, de l'ovaire et de la prostate. C'est pour cette raison que nous avons investigué l'implication des virus de l'hépatite B et C dans l'épissage alternatif de gènes cellulaires, afin de mettre à jour un nouveau mécanisme de carcinogénèse utilisé par les oncovirus pour transformer leurs cellules hôtes. L'étude présentée dans ce mémoire rapporte des changements dans l'épissage alternatif de plusieurs gènes cellulaires, lorsque l’on évalue les patrons d’épissage alternatif des transcrits provenant d’analyse de séquençage d’ARN à haut débit de tumeurs du foie comparativement à des tissus hépatiques sains. Ces analyses ont permis de déterminer certains changements attribuables à la présence de chacun des deux virus hépatotropiques au niveau de l’épissage alternatif, et d’identifier certains changements qui pourraient impliquer la transformation du tissu sain en tissu cancéreux. Il serait intéressant de faire une validation des effets directs d’une protéine virale du virus de l’hépatite B, la protéine trans-activatrice HBx, et de vérifier si la présence de HBx en cellule serait responsable de changements au niveau de l’épissage alternatif de gènes impliqués dans le processus carcinogénique.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

HuR est une protéine liant l’ARN, qui contrôle l’expression des gènes au niveau post-transcriptionnel. Dans le cytoplasme, HuR module la stabilité et la capacité de traduction des ARNm sur lesquels elle se fixe. Nos résultats montrent que HuR est surexprimée dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) humain et dans des lignées de CHC en culture. HuR est anormalement retrouvée dans le cytoplasme des cellules hépatiques tumorales, et participe à leur prolifération. En combinant l’analyse globale des gènes régulés par l’extinction d’HuR, celle des ARNm liés à HuR et celle du transcriptome des CHC humains, nous avons identifié 2 gènes dont l’expression est régulée par HuR. Ces gènes sont sous-exprimés dans les tissus de CHC et participent à la mise en place du phénotype cancéreux (résistance à l’apoptose, prolifération cellulaire, invasion,...). / HuR is a RNA binding protein that controls gene expression at post-transcriptional level. In the cytoplasm, HuR modulates the stability and capacity of mRNA translation upon which it binds. Our results show that HuR is overexpressed in hepatocellular carcinoma (HCC) and in human HCC cell lines in culture. HuR is abnormally found in the cytoplasm of liver tumor cells, and contribute to their proliferation. By combining the global analysis of genes regulated by the extinction of HuR, the mRNAs associated with HuR and the transcriptome of human HCC, we identified two genes whose expression is regulated by HuR. These genes are under-expressed in HCC tissues and participate in the development of cancerous phenotype (resistance to apoptosis, cell proliferation, invasion ,...).

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un cancer de très mauvais pronostic, disposant de peu d’options thérapeutiques. Il est urgent de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Notre équipe a montré antérieurement que l’expression du récepteur Frizzled-7 (FZD7) dans le CHC jouait un rôle dans le contrôle du phénotype cancéreux. Le but de ma thèse était de développer une stratégie pour inhiber le signal FZD7 et d’étudier l’effet anti-tumoral potentiel d’une telle inhibition. A l’aide d’une approche peptidique inhibitrice de la liaison du récepteur avec son adaptateur cytoplasmique (Dishevelled), j’ai pu démontrer que l’inhibition du signal FZD7 exerce un effet anti-tumoral sur des lignées cellulaires de CHC, mais également in vivo, dans un modèle murin transgénique de CHC. J’ai élucidé une partie des mécanismes de cet effet anti-tumoral en étudiant l’impact du peptide sur les voies qui sont potentiellement activées par FZD7 dans des lignées cellulaires de CHC. Cette approche peptidique m’a permis de valider l’inhibition de FZD7 comme cible thérapeutique pour le CHC. Parallèlement, nous avons développé une collaboration avec l’entreprise IMAXIO qui a mis au point un test double-hybride permettant de cribler des molécules inhibitrices d’une interaction. Nous avons identifié 8 molécules chimiques qui inhibent l’interaction FZD7/Dishevelled. La poursuite de ce projet va permettre d’identifier, parmi ces 8 molécules, celles qui ont un potentiel anti-tumoral comparable à l’approche peptidique que j’ai développée, grâce aux modèles cellulaires et murins disponibles au laboratoire / Hepatocellular carcinoma (HCC) is a very bad prognostic cancer, with few therapeutic options. The development of new therapeutic strategies is an emergency. In previous studies, our team showed that overexpression of Frizzled-7 receptor (FZD7) in HCC plays a role in the control of cancer phenotype. The aim of my thesis was to develop a strategy to inhibit the FZD7 signal and study the potential antitumor effect of such an inhibition. I used a small-peptide approach to inhibit the binding between FZD7 and its cytoplasmic adaptator, Dishevelled, and showed that the inhibition of FZD7 signal display antitumor effects in vitro on HCC cell lines, as well as in vivo, in a murine transgenic model of HCC. I explored the molecular mechanisms of this antitumor effect on a HCC cell line. Thanks to this small-peptide approach, I validated the inhibition of FZD7 signal as a target for HCC therapy. We also developed a two-hybrid high throughput screening with IMAXIO (Lyon) to identify chemicals able to inhibit the FZD/Dvl interaction and we identified 8 compounds. Prospects of this study are to test the potential anti-tumor effect of these compounds on HCC cell lines and HCC in vivo models.

Le métabolisme des monocarbones relie le métabolisme cellulaire à la machinerie épigénétique à travers une molécule commune, la S-adénosylméthionine (SAM). Les changements dans le potentiel de méthylation cellulaire (ratio SAM/SAH) sont impliqués dans plusieurs maladies, notamment l'hépatocarcinome et les défauts de fermeture du tube neural (NTD). La perturbation du ratio SAM/SAH peut être liée à des déficits enzymatiques ou à une exposition à un facteur environnemental. La reméthylation de l'homocystéine (HCY) en méthionine est catalysée par la méthionine synthase (MTR) ou la bétaïne homocystéine méthyltransférase (BHMT) dans le foie. En comparant le tissu tumoral au tissu sain environnant dans le foie, les transcrits de BHMT étaient fortement diminués dans les échantillons mais pas les transcrits de MTR. La protéine BHMT n'a pas été détectée dans les cellules HepG2 et dans 5 des 6 échantillons tumoraux analysés. L'absence d'expression de BHMT était due à un variant génétique conduisant un codon stop prématuré. Une déficience pré-natale en donneurs de méthyle aggrave la susceptibilité face à certaines maladies. La fumonisine B1 (FB1) est une mycotoxine qui contamine les céréales et a été identifiée comme étant un facteur de risque de survenue de tumeur et des NTD. Nous avons étudié les récepteurs des folates et 4 marques de l'hétérochromatine dans le foie des foetus de rat issus de mères exposées à un régime déficient en donneurs de méthyle et/ou à la FB1 à une dose deux fois supérieure à la dose journalière admissible. Le régime carencé et la FB1 diminuent le ratio SAM/SAH. La FB1 inverse le mécanisme d'adaptation consistant en une régulation positive de l'expression des récepteurs des folates lors d'une carence seule. Le régime carencé diminue H4K20me3 mais une combinaison carence/FB1 diminue encore d'avantage H4K20me3 et augmente H3K9me3. Cette augmentation de H3K9me3 peut être vu comme un mécanisme de défense incitant la cellule à résister à la désorganisation de l'hétérochromatine. H3R2me2 et H4K16ac varient également selon ce mécanisme. Cette étude est pertinente car elle suggère que de faibles doses de FB1 interagissent avec la carence en donneurs de méthyle pour perturber le profil épigénétique / Folate-mediated 1-carbon metabolism is a conduit that links cellular metabolism to the epigenetic machinery through the common molecule, AdoMet. There is strong evidence that changes in the cellular methylation potential (AdoMet/AdoHcy ratio) is involved in several types of disease notably tumor proliferation like hepatocarcinoma and developmental disease like neural tube defects. Perturbation of AdoMet/AdoHcy ratio may be related to a cellular cause like enzyme defect or to exposure to an environmental factor. The remethylation of homocysteine to methionine is catalyzed either by methionine synthase (MTR) or by betaine-homocysteine methyltrnasferase (BHMT) in the liver. By comparing tumor tissue to surrounding healthy tissue in the liver we have found that BHMT transcripts, but not MTR, are strongly decreased in tumor samples. Consistently, BHMT protein was not detected in HepG2 cells and in 5/6 tumors investigated. Abolition of BHMT expression was due to a genetic variant producing a premature termination codon. Prenatal methyl deficient diet (MDD) enhances susceptibility to disease. Fumonisin FB1 is a corn contaminating mycotoxin identified as a risk factor for tumor occurrence and neural tube defects. We have investigated folate receptors and 4 heterochromatin markers in rat foetuses liver derived from dams exposed to MDD and/or FB1 administered at a dose twice higher than the Provisional Maximum Tolerable Daily Intake. We found that MDD and even FB1 by itself decrease the AdoMet/AdoHcy ratio. FB1 reverses the adaptation mechanism consisting in upregulating folate receptors in case of folate depletion. MDD decreased H4K20me3 but combined MDD/FB1 decreased H4K20me3 even more and increased H3K9me3. The elevated H3K9me3 can be viewed as a defence mechanism inciting the cell to resist heterochromatin disorganisation. H3R2me2 and H4K16Ac varied according to this mechanism. This study is relevant because it suggests that low doses of FB1 interact with methyl depletion to disrupt the epigenetic landscape