Le rôle protecteur des HDL vis-à-vis des maladies cardiovasculaires est principalement attribué à leur participation dans le mécanisme du Transport Retour du Cholestérol (TRC). Ce processus permet l’élimination de l’excès de cholestérol des tissus périphériques vers le foie, où il va être éliminé dans les sécrétions biliaires. Notre équipe a identifié à la surface des cellules hépatocytaires un récepteur à l’apoA-I (apolipoprotéine A1), la protéine majoritaire des HDL, semblable à l’ATP synthase mitochondriale. Cette ATP synthase de surface appelée ecto-F1-ATPase est impliquée dans le mécanisme d’endocytose hépatique du cholestérol. En effet, la liaison de l’apoA-I sur l’ecto-F1-ATPase stimule l’activité ATPasique de cette dernière, produisant alors de l’ADP extracellulaire qui activera ensuite le récepteur purinergique P2Y13, aboutissant à l’endocytose de l’holoparticule de HDL. L’expression membranaire de l’ecto-F1-ATPase a aussi été associée à d’autres processus physiologiques et physiopathologiques tels que l’immunité innée, l’angiogenèse et le cancer. Mais malgré les nombreuses études s’intéressant aux fonctions de la F1-ATPase à la membrane des cellules, les mécanismes de régulation de son expression ectopique ne sont pas encore connus et sont l’objet des travaux présentés dans cette thèse. Des résultats préliminaires suggèrent que le transport conventionnel ne serait pas impliqué dans la régulation de l’ecto-F1-ATPase à la membrane plasmique. L’adressage de ce complexe est donc régulé par d’autres mécanismes physiologiques. Notamment, l’autophagie a été démontrée comme pouvant réguler l’expression de certaines protéines à la membrane plasmique. Le complexe F1FO-ATPase étant classiquement localisé à la mitochondrie, nous avons donc étudié si les mécanismes de la mitophagie, un mécanisme d’autophagie spécifique des mitochondries, sont impliqués dans la régulation de l’ecto-F1-ATPase. / The atheroprotective property of High Density Lipoprotein (HDL) is mostly attributed to its involvement in Reverse Cholesterol Transport (RCT). This process removes excess cholesterol from peripheral tissues and delivers cholesterol to the liver for metabolism and bile excretion. Our team previously identified an ATP synthase-like complex expressed at the hepatocytes plasma membrane as an apoA-I receptor. This surface ATP synthase is called ecto-F1-ATPase and is involved in HDL-Cholesterol uptake. On hepatocytes, apoA-I binding to ecto-F1-ATPase stimulates extracellular ATP hydrolysis into ADP and activates a P2Y13 mediated HDL holoparticle endocytosis pathway. Ectopic expression of ecto-F1-ATPase is also associated with other physiological and physiopathological processes such as innate immunity, angiogenesis and cancer. But despite numerous studies describing ecto-F1-ATPase function, regulation of its ectopic expression is not known and is investigated in this work. Preliminaries results suggest that conventional transport is not involved in the regulation of ecto-F1-ATPase expression. Thus, targeting of this complex to the plasma membrane is regulated by other mechanisms. In particular, autophagy has been described as a mechanism regulating plasma membrane targeting for several cytosolic protein. F1F0-ATPsynthase is classically located at the inner mitochondrial membrane, we investigated whether mitophagy, a process allowing the removal of damaged mitochondria through autophagy, are involved in the regulation of ecto-F1-ATPase plasma membrane expression.

Ce projet de recherche consistait à évaluer la présence d'hyperréactivité bronchique et d'anomalies respiratoires durant le sommeil chez des patients avec une maladie coronarienne atherosclérotique établie. La première partie du projet portait sur la relation entre l'athérosclérose coronaire mesurée par échographie intravasculaire et la réactivité bronchique et/ou l'inflammation. Nous n'avons pas observé de relation entre le volume de la plaque d'athérosclérose coronaire et le degré de réactivité bronchique. La seconde partie de l'étude consistait à évaluer la relation entre l'athérosclérose coronaire mesurée par échographie intravasculaire et les anomalies respiratoires durant le sommeil quantifiées par enregistrement polysomnographique. Nous avons démontré qu'il existe une relation entre l'index d'apnée/hypopnée obstructif et le volume de la plaque d'athérosclérose coronaire. / This project aimed to evaluate the presence of airway hyperresponsiveness and sleep-related respiratory abnormalities among patients with established atherosclerotic coronary disease. The first part of the project studied the relationship between coronary atherosclerosis as measured by intravascular ultrasound, and airway hyperresponsiveness or inflammation. We observed no relationship between the degree of airway responsiveness and coronary artery plaque volume. In the second part of the study, we evaluated the relationship between the coronary atherosclerosis plaque, measured by intravascular ultrasound, and sleep respiratory abnormalities, quantified by polysomnographic recordings. We found a significant relationship between the obstructive apnea/hypopnea index and the coronary artery plaque volume.

L'athérosclérose est la principale cause de mortalité dans les pays industrialisés. Les lipoprotéines de haute densité (HDL) ont pour rôle de contrebalancer les effets néfastes de part leurs propriétés antiathérogènes.L'effet bénéfique des HDL est dû à leur rôle dans le transport inverse du cholestérol (TIC), ainsi qu'à leurs activités antioxydante et anti-inflammatoire.L'efflux du cholestérol, une étape importante dans le TIC, peut être moduler par les différents processus du vieillissement. Le rôle de la PON1 dans l'activité antioxydante des HDL a été largement étudié, contrairement à l'implication de la PON1 dans l'activité anti-inflammatoire des HDL qui est moins bien établit. Une activité enzymatique de PON1, soit"phospholipase-A2 like" (PL-A2 like), est à l'origine d'une controverse sur le rôle de PON1 dans les processus anti-inflammatoires. D'autres parts, il est bien connu que le vieillissement constitue un facteur de risque important dans le processus d'athérosclérose et que ce phénomène se répercute sur plusieurs facteurs. Ainsi, nos principaux objectifs sont: (1) Déterminer l'impact du vieillissement sur la capacité des HDL à promouvoir le transport inverse du cholestérol (2) Déterminer le mécanisme d'action à l'origine de rôle athéro-protecteur de la PON1 et l'implication de son activité PL-A2 like dans les propriétés anti-inflammatoire des HDL. Nos résultats montrent une réduction dans la capacité des HDL à assurer l'efflux de cholestérol au cours du vieillissement (HDL-Jeune 49.0 « 2.2% vs. HDL-Âgé 41.7 « 1.4%, p=0.013). Cette diminution semble être attribuable aux modifications oxydatives qui semble intervenir au cours du vieillissement affectant l'intégrité d'apoA-I. Nos résultats montrent que la PON1 inhibe la formation de la Lyso-PC dans les HDL oxydées (HDL oxydées 8.25 « 0.54 [mu]g vs HDL oxydées + PON1 40 U/ml 3.68 « 1.32 [mu]g) mais contribue à la formation de Lyso-Pc dans les LDL oxydées (LDL oxydés 18.46 « 2.45 [mu]g vs LDL oxydés + PON1 40 U/ml 32.88 « 4.04 [mu]g).L'utilisation des HDL reconstituées a permis de mettre en évidence des interactions possibles entre PON1 avec la LCAT dans les HDL. En conclusions, nos résultats ont permis de démontré l'importance de l'intégrité d'apo-AI et du rôle de PON1 dans les activités anti-athérogènes des HDL.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le monoxyde d'azote (NO) produit par les différentes synthases (NOS), ainsi que ses espèces dérivées, affectent la production de prostanoïdes.Le but de la présente étude est de déterminer l'influence de la NOS inductible (iNOS) sur la production de prostanoïdes endogènes impliqués dans le contrôle de la réactivité plaquettaire en conditions physiologiques ainsi que chez la souris athérosclérosée (ApoE-/-). Dans un premier temps, des souris iNOS-/- et eNOS-/- ont été utilisées pour effectuer une analyse comparative des taux plasmatiques de prostanoïdes et des effets anti-plaquettaires ex vivo de l'endothéline-1 (ET-1) et de la bradykinine (BK). L'injection systémique d'ET-1 augmente les taux plasmatiques de prostacycline (PGI[indice inférieur 2]) et provoque une inhibition de l'agrégation plaquettaire chez les souris de type sauvage (TS) et eNOS-/- mais pas chez les souris iNOS-/-. Nous montrons aussi que l'ET-1 stimule la production de radicaux libres chez les souris de TS mais pas chez les souris iNOS-/-. De plus, l'administration d'un traitement anti-oxydant chez les souris de TS, induit une perte de la capacité de l'ET1 à augmenter significativement les taux plasmatiques de PGI[indice inférieur 2]. Dans un deuxième temps, nous avons tenté de déterminer si les mécanismes endogènes d'inhibition de la fonction plaquettaire étaient intacts chez la souris Apolipoprotéine E-/- (ApoE-/-). Lorsque ces souris sont âgées de 8-10 semaines, on observe que l'ET-1 et la BK induisent une inhibition de l'agrégation plaquettaire ex vivo, alors qu'à l'âge de 18-20 semaines, on assiste à une perte considérable de l'effet anti-plaquettaire des deux peptides. Or, chez ces souris de 18-20 semaines, on observe que l'ET-1 et la BK sont efficaces pour augmenter les taux plasmatiques de PGI[indice inférieur 2]. De plus, un analogue de la PGI[indice inférieur 2] et un donneur de NO réduisent tous deux l'agrégation plaquettaire in vitro chez les souris ApoE-/- à un degré comparable à ce qui est observé chez les souris de TS. D'autre part, les souris ApoE-/-iNOS-/- âgées de 18-20 semaines montrent, tout comme leurs congénères ApoE-/-, une perte importante de la fonction anti-plaquettaire de l'ET-1, bien que l'ET-1 préserve sa capacité à augmenter les taux plasmatiques de PGI[indice inférieur 2]. Ainsi, nous montrons pour la première fois que la iNOS, en conditions physiologiques, est impliquée de façon importante dans la production de PGI[indice inférieur 2] et dans l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induites par l'ET-1. De plus, nos résultats montrent une altération des capacités endogènes d'inhibition de la réactivité plaquettaire qui progresse en fonction de l'âge chez les souris ApoE-/- et ApoE-/-iNOS-/-. Enfin, chez les souris souffrant d'athérosclérose, la iNOS ne semble pas avoir une implication aussi importante que celle observée en conditions physiologiques dans l'effet anti-plaquettaire de l'ET-1. Nous suggérons que notre étude permettra de mieux comprendre les mécanismes endogènes régissant l'activité des plaquettes sanguines dans le modèle murin en situations physiologique et pathologique.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’activité physique est un facteur protecteur contre les évènements cardiovasculaires; les preuves ont été établies par des études épidémiologiques de grande envergure il y a plus de 30 ans. Cependant, puisque l’activité physique modifie de façon bénéfique plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension artérielle, dyslipidémie, diabète, obésité), des données probantes manquent encore pour établir si cette association, entre l’activité physique et le risque cardiovasculaire, est indépendante des modifications induites dans les paramètres métaboliques. Notre étude a permis d’évaluer, chez de jeunes adultes ne présentant pas de facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels, les différences entre les personnes sédentaires et actives au niveau de la structure de la paroi artérielle carotidienne (marqueur de substitution du risque cardiovasculaire). Nos résultats portent à croire que les jeunes adultes apparemment en santé actifs auraient un fardeau d’athérosclérose comparable à celui des jeunes individus sédentaires. / Physical activity is a protective factor against cardiovascular (CV) events; this evidence has been established by the data of large epidemiological cohort studies over 30 years ago. However, since physical activity modifies favourably several cardiovascular risk factors (hypertension, dyslipidemia, diabetes, obesity), evidence is still missing to determine if this association, between physical activity and cardiovascular risk, is independent from the exercise-induced modifications in metabolic parameters. Our study evaluated, in young adults devoid of cardiovascular risk factors, the differences between sedentary and active individuals in arterial wall structure (a surrogate marker of cardiovascular risk). Our results suggest that apparently healthy young adults have a similar atherosclerosis burden whether active or sedentary.

Face à l'étendue épidémique, dans le monde industrialisé, du diabète, de l'obésité, du syndrome métabolique et des complications cardiovasculaires qui leurs sont associées, les connaissances acquises dans le domaine de l'athérosclérose se développent elles aussi à très grande allure. Aucune facette de cette problématique n'est négligée, qu'il s'agisse du dépistage des patients à risque, de la caractérisation des lésions ou du développement des armes thérapeutiques. L'hypercholestérolémie familiale représente un modèle judicieux de risque cardiovasculaire élevé, ce qui offre l'opportunité d'étudier les causes et les effets du développement précoce de l'athérosclérose. Dans le cadre du présent projet de recherche, une attention a été portée à l'adiponectine. L'adiponectine est une adipocytokine sécrétée exclusivement par le tissu adipeux dont les propriétés cardioprotectrices sont de plus en plus pertinentes. L'élément principal que révèle cette étude est la nature de la relation entre les bas taux plasmatiques d'adiponectine et la survie sans aucun événement coronarien dans une population de sujets hypercholestérolémiques familiaux. Ce qui suggère que l'adiponectine pourrait être un excellent marqueur du développement de l'athérosclérose et une potentielle cible thérapeutique chez les patients à risque.