Ce projet de recherche consistait à évaluer la présence d'hyperréactivité bronchique et d'anomalies respiratoires durant le sommeil chez des patients avec une maladie coronarienne atherosclérotique établie. La première partie du projet portait sur la relation entre l'athérosclérose coronaire mesurée par échographie intravasculaire et la réactivité bronchique et/ou l'inflammation. Nous n'avons pas observé de relation entre le volume de la plaque d'athérosclérose coronaire et le degré de réactivité bronchique. La seconde partie de l'étude consistait à évaluer la relation entre l'athérosclérose coronaire mesurée par échographie intravasculaire et les anomalies respiratoires durant le sommeil quantifiées par enregistrement polysomnographique. Nous avons démontré qu'il existe une relation entre l'index d'apnée/hypopnée obstructif et le volume de la plaque d'athérosclérose coronaire. / This project aimed to evaluate the presence of airway hyperresponsiveness and sleep-related respiratory abnormalities among patients with established atherosclerotic coronary disease. The first part of the project studied the relationship between coronary atherosclerosis as measured by intravascular ultrasound, and airway hyperresponsiveness or inflammation. We observed no relationship between the degree of airway responsiveness and coronary artery plaque volume. In the second part of the study, we evaluated the relationship between the coronary atherosclerosis plaque, measured by intravascular ultrasound, and sleep respiratory abnormalities, quantified by polysomnographic recordings. We found a significant relationship between the obstructive apnea/hypopnea index and the coronary artery plaque volume.

L’obésité et le syndrome d’apnée-hypopnée obstructive du sommeil sont des maladies chroniques sociétales qui entraînent chacune leur lot de complications. Parmi les complications rapportées, plusieurs peuvent être améliorées en adhérant à un programme d’activité physique adapté. Plus précisément, la faible capacité à l’effort et l’essoufflement marqué peuvent bénéficier d’un programme d’activité physique. Le syndrome d’apnée-hypopnée obstructive du sommeil et l’obésité ont été liés à un essoufflement important à l’effort et à une fatigabilité des muscles respiratoires et locomoteurs accrue. Certaines évidences suggèrent qu’un soulagement du travail des muscles respiratoires grâce à la ventilation non-invasive lors de l’effort peut améliorer la tolérance à l’effort de façon aiguë. De plus, d’autres évidences ont montré que le réentraînement des muscles respiratoires peut aussi améliorer la tolérance à l’effort. Le présent mémoire s’est établi dans ce contexte. On a cherché à savoir si une des modalités d’entrainement suivantes, un entraînement des muscles respiratoires combiné à un entraînement cardiovasculaire, un entraînement cardiovasculaire avec application de ventilation ou un entraînement cardiovasculaire seul, était supérieure pour améliorer la capacité à l’exercice d’individus obèses souffrants d’un syndrome d’apnée-hypopnée obstructive du sommeil. / Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and obesity are non-communicable diseases that lead to several complications. Many of those consequences, for example low cardiorespiratory fitness and marked breathlessness, can be improved by cardiovascular training. Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and obesity have been associated with exertional dyspnea and with increased locomotor and respiratory muscle fatigue. Application of non-invasive ventilation is suggested to improve exercise tolerance in obesity while other studies suggest that respiratory muscles training also improve exercise tolerance. It is in this specific context that this thesis was written. We wanted to verify the impact on exercise capacity and tolerance of the following training modalities: cardiovascular training, cardiovascular training with non-invasive ventilation or cardiovascular training combined with a respiratory muscles training.

"Thèse en cotutelle, Université Laval, Québec, Philosophiæ doctor (Ph. D.), Canada et Université Claude Bernard Lyon 1 Villeurbanne, France." / L’apnée du sommeil (AS) induit des variations constantes d'oxygénation artérielle (hypoxie intermittente – HI) qui affectent environ 5 à 7 % de la population. Il se produit une augmentation du stress oxydatif (production d’espèces réactives de l’oxygène - ROS), augmentant les risques cardiovasculaires, neurologiques et métaboliques. Les études épidémiologiques démontrent que la prévalence d'AS est inférieure chez les femmes que chez les hommes, mais après la ménopause la prévalence augmente pour atteindre le même niveau que chez les hommes. L'oestradiol (E2) est un puissant agent antioxydant, mais son rôle éventuel dans le traitement ou la prévention de l'AS n'est pas exploité. Toutefois, l’oestradiol (associé ou non à la progestérone) permet de réduire l'AS chez les femmes ménopausées. Les ROS peuvent être produites par les mitochondries, la NADPH oxydase et/ou la Xanthine oxydase. La mitochondrie est le plus important producteur de ROS (90% de l'oxygène consommé) et son dysfonctionnement est très préjudiciable. L’oestradiol est une cible de la mitochondrie à travers ses récepteurs nucléaires alpha et bêta (ERa et ERβ) qui sont capables de moduler le fonctionnement de la mitochondrie et diminuer la production de ROS. Nous avons testé l’hypothèse dans un modèle animal ovariectomisé exposé à une HI, que l’estradiol et ses agonistes spécifiques ERa et Erβ sont capables de limiter le stress oxydatif cérébral, la dysfonction mitochondriale et l’apparition des désordres systémiques. Nos résultats ont permis de montrer que l’estradiol est capable d’éviter l’augmentation de la pression artérielle et la survenue de désordres respiratoires causés par l’HI. De plus, l’HI augmente le stress oxydatif cérébral en augmentant l’activité d’enzymes pro-oxydantes et en diminuant l’activité d’enzymes antioxydantes. L’estradiol permet de prévenir l’augmentation du stress oxydatif. On retrouve également une dysfonction de la chaine respiratoire mitochondriale dans le cortex en HI qui est préservée de manière différente par le traitement avec les modulateurs sélectifs des récepteurs ERa et ERβ (SERMs). Nous avons montré que ERβ joue un rôle dans le contrôle cardio-respiratoire et la fonction mitochondriale dans le cerveau. Nos résultats apportent une meilleure compréhension du rôle de l’estradiol comme agent protecteur contre l’apnée du sommeil et ses conséquences associées. L’utilisation d’agonistes spécifiques nous renseigne sur le rôle que tient chaque récepteur dans la protection induite par l’estradiol contre la dysfonction mitochondriale. L’utilisation du remplacement hormonal avec de l’estradiol ou des SERMs peut constituer une thérapie efficace contre l’apnée du sommeil et ses conséquences. / Sleep apnea (SA) induces constant changes of arterial oxygenation (Intermittent hypoxia - IH) that affect about 5 to 7% of the general population. IH increases oxidative stress (production of reactive oxygen species – ROS) and lead to cardiovascular, neurological and metabolic risks. Epidemiological studies show that the prevalence of SA is lower in women than in men, but after menopause the prevalence increases to the same level that in men. Estradiol (E2) is a potent antioxidant, but its potential role in the treatment or prevention of SA is not exploited. However, estradiol (with or without progesterone) can reduce SA in postmenopausal women. ROS can be produced by mitochondria, NADPH oxidase and/or Xanthine oxidase. Mitochondria is the most important producer of ROS (90% of oxygen consumed) and its dysfunction is very detrimental. Estradiol is a target of mitochondria through its mitochondria alpha and beta (ERa et ERβ) that are able to modulate mitochondrial function and decrease ROS production. We tested the hypothesis in ovariectomized animal model exposed to IH, that estradiol and its specific receptor ERa and ERβ agonists are able to limit cerebral oxidative stress, mitochondrial dysfunction and the appearance of systemic disorders Our results have shown that estradiol is able to avoid the increase of blood pressure and the occurrence of respiratory disorders caused by IH. Furthermore, IH increases cerebral oxidative stress by increasing activity of pro-oxidant enzymes and decreasing activity of antioxidant enzymes. Estradiol prevents against the increase of oxidative stress. There is also a mitochondrial respiratory chain dysfunction in the cortex by IH, that is preserved differently by treatment with selective ERa and ERβ receptor modulators (SERMs). We have shown that ERβ plays an important role in cardiorespiratory control and mitochondrial function in the brain. Our results provide a better understanding of the role of estradiol as a protective agent against sleep apnea and its associated consequences. The use of specific agonists informs us on the role of each receptors in estradiol-induced protection against mitochondrial dysfunction. The use of hormone replacement with estradiol or SERMs may be an effective therapy against sleep apnea and its consequences.

"Thèse en cotutelle. Université Laval, Québec, Canada et Université Claude Bernard Lyon 1, Villeurbanne, France" / L’hypertension artérielle (HTA) est un problème de santé publique majeur, au centre de nombreuses pathologies. En étudiant la prévalence de l’HTA, nous nous sommes intéressés à deux points en particulier que nous abordons dans ce manuscrit de thèse. Le premier est l’existence d’une relation bidirectionnelle entre l’HTA et le syndrome de l’apnée du sommeil (SAS), maladie encore sous-diagnostiquée de nos jours. Le second concerne le fait que les hommes sont plus touchés par ces deux pathologies que les femmes, mais que cette tendance s’inverse au moment de la ménopause, suggérant un rôle protecteur des hormones ovariennes. Les mécanismes sous-jacents de la mise en place de l’HTA sont connus dans différentes maladies associées comme l’athérosclérose, l’obésité, le diabète, mais doivent encore être étudiés dans le SAS chez la femme ménopausée. Le travail de cette thèse vise à comprendre les mécanismes à l’origine de l’HTA chez les femmes ménopausées atteintes du SAS. Pour cela, nous avons utilisé un modèle animal d’hypoxie intermittente (HIC; 21%-10% O2 ; 10cycles/h ; 8h/jour). Ce modèle simule le profil physiopathologique observé chez les patients apnéiques, en particulier avec le développement de l’HTA. La particularité de nos travaux de recherche est l’utilisation de rates ovariectomisées (OVX), permettant ainsi de mimer la ménopause, contrairement à de nombreux modèles d’HIC qui utilisent les rats mâles. Par ailleurs, nous nous sommes aussi intéressés au rôle de l’estradiol (E2) dans le développement de l’HTA et sur les mécanismes sous-jacents induits par l’HIC. Nos principales conclusions sont que l’HIC engendre une élévation de la pression artérielle et de la concentration en endothéline-1 (un vasoconstricteur), mais que ceci est réversible avec le traitement à l'E2. Au niveau de l'aorte, l'OVX engendre une augmentation du stress oxydatif, mais, de nouveau, la supplémentation en E2 renverse cet effet. Les mécanismes de réponse à l'E2 sont différents selon le protocole suivi par l’animal ; après l’HIC, l’E2 réduit l'activité des enzymes pro-oxydantes alors qu’en condition de normoxie (21% O2), l’E2 augmente l'activité des enzymes anti-oxydantes. Au niveau des poumons, l’HIC augmente le stress oxydatif mais l’OVX a un effet chez les animaux en normoxie uniquement. Les effets de l'E2 sur le stress oxydatif sont tissu-dépendants. Le traitement à l'E2 permet de pallier les dysfonctions vasculaires induites par l’HIC et pourrait avoir une pertinence clinique dans le traitement du SAS chez la femme ménopausée. / Arterial hypertension is a major public health problem, which is at the heart of many diseases. In studying the prevalence of hypertension, we focused in two specific points that we address in this thesis manuscript. The first one is the existence of bidirectional relationship between hypertension and sleep apnea syndrome (SAS), a disease that is still underdiagnosed today. The second is that men are more affected by these two conditions than women, but this trend reverses at the time of menopause, suggesting a protective role of ovarian hormones. The underlying mechanisms of the establishment of hypertension have been studied in various associated diseases (atherosclerosis, obesity, diabetes), but have yet to be studied in SAS in menopausal women. This work aims to understand the mechanisms underlying high blood pressure in postmenopausal women with SAS. For this, we used an animal model of intermittent hypoxia (IH, 21% -10% O2, 10cycles/h, 8h/day). This model presents the same pathophysiological profile observed in apneic patients, in particular with the development of arterial hypertension. The unusual feature of our study is the use of ovariectomized (OVX) female rats, thus allowing to mimic the menopause, contrary to many models of IH which use the male rats. In addition, we have also investigated the role of estradiol (E2) in the development of hypertension and on the underlying mechanisms induced by IH. Our main conclusions are that although IH causes elevation of blood pressure and endothelin- 1 concentration (a vasoconstrictor), it is reversible with E2 treatment. In aorta, OVX generates an increase of oxidative stress, but, again, the supplementation in E2 reverses this effect. The mechanisms of response to E2 are different according to the protocol followed by the animal; after IH, E2 reduces the activity of pro-oxidant enzymes whereas in normoxia condition (21% O2), E2 increases the activity of antioxidant enzymes. In the lungs, IH increases oxidative stress, but OVX has an effect only in female rats exposed to normoxia. The effects of E2 on oxidative stress are tissue-dependent. E2 treatment prevents IH-induced vascular dysfunction and may be clinically relevant in the treatment of SAS in postmenopausal women.

Le syndrome d'apnée obstructive du sommeil est une condition entraînant de nombreux effets délétères chez les personnes qui en souffrent. Ce syndrome peut toutefois être traité grâce à un dispositif porté sur le visage durant le sommeil qui envoie de l'air dans les voies respiratoires pour les maintenir ouvertes. Ce traitement, appelé pression positive est efficace, mais les niveaux d'adhésion à celui-ci sont souvent faibles en raison de sa nature contraignante et de l'implication qu'il nécessite. De nombreuses études se sont intéressées à l'amélioration du dispositif et aux caractéristiques biomédicales du patients pour améliorer l'adhésion. Bien que les avancées technologiques aient permis une certaine amélioration, il semble que les facteurs biomédicaux ne soient pas suffisants pour régler la problématique liée à la faible adhésion à la pression positive. La présente thèse s'insère dans un mouvement intégratif multidisciplinaire visant à clarifier, définir et évaluer l'importance des facteurs psychosociaux dans les protocoles de traitements de l'apnée obstructive du sommeil par pression positive. Elle propose deux articles, le premier visant à évaluer la pertinence de l'inclusion d'interventions psychosociales dans les suivis auprès des patients souffrant d'apnée du sommeil et étant traités à l'aide de la pression positive et le second, à évaluer la pertinence de s'intéresser aux facteurs psychosociaux en plus des facteurs biomédicaux dans l'étude de l'adhésion au traitement. Le premier article est une revue systématique incluant des études expérimentales et quasi-expérimentales. Il vise à identifier les interventions psychosociales utilisées pour augmenter l'adhésion à la pression positive à évaluer leur efficacité et à documenter les raisons expliquant cette efficacité. Une recherche dans les banques de données PsycINFO, MEDLINE, COCHRANE, EMBASE, CINAHL, et Web of Science a été réalisée. Les études en anglais et en français publiées entre 1980 et janvier 2020 ont été considérées pour inclusion. Quatorze études comportant au total 1923 participants ont été incluses dans la revue. Six études ont testé une intervention motivationnelle, trois essais ont testé une intervention cognitive comportementale et cinq autres ont testé l'un des éléments suivants: relaxation, thérapie d'exposition, coaching téléphonique, bande audio ou intervention adaptée au stade. Treize de ces études ont obtenu un effet positif sur l'adhésion à la pression positive. Plusieurs raisons sont avancées pour expliquer l'effet observé, celles-ci se regroupent en cinq catégories, les raisons reliées au temps, à l'adaptabilité de l'intervention, aux caractéristiques du patient, à la nature de l'intervention et aux caractéristiques et contenu de l'intervention. Toutefois, malgré l'implantation d'interventions psychosociales, les facteurs psychosociaux sont peu mesurés dans les études, ce qui justifie la pertinence du second article présenté dans la thèse. Celui-ci vise à contribuer au modèle biopsychosocial d'adhésion au traitement par pression positive de l'apnée du sommeil en étudiant le lien entre l'usage de la pression positive et les variables psychologiques et sociales suivantes chez des patients souffrant d'apnée: la perception d'efficacité personnelle, la qualité de vie, le degré de somnolence, la satisfaction conjugale, la présence de symptômes dépressifs et anxieux, la motivation à suivre un traitement par pression positive, l'acceptation du traitement et la présence d'impact de l'apnée obstructive sur la vie du patient. Cette étude a comme second objectif d'explorer si ces variables psychosociales peuvent prédire l'usage ultérieur de la pression positive. Des corrélations significatives ont été observées entre l'usage de la pression positive et la motivation intrinsèque, l'acceptation générale de la pression positive, de ses inconvénients, ses contraintes, son aspect à long-terme, ses effets secondaires et de son efficacité. Une relation significative a aussi été observée entre l'usage de la pression positive et les résultats attendus du traitement, le sentiment d'efficacité personnel et l'absence de somnolence. L'acceptation générale et l'acceptation des effets secondaires de la pression positive semblent en plus avoir un pouvoir prédictif significatif sur l'usage de la pression positive. Les deux articles composant la thèse ont permis de réaliser trois constats. D'abord l'utilisation d'un modèle biopsychosocial est pertinente pour comprendre, étudier et augmenter l'adhésion à la pression positive continue. Ensuite, il apparaît pertinent d'inclure des interventions psychosociales dans les suivis pour l'apnée obstructive. Enfin, le troisième constat est que le concept d'adhésion thérapeutique semble toujours réduit à des considérations comportementales. Les résultats présentés de même que leur interprétation démontrent l'importance de la prise en considération des facteurs psychosociaux dans les interventions auprès des patients souffrant d'apnée obstructive du sommeil traités avec la pression positive. / Obstructive sleep apnea syndrome is a condition that causes many deleterious effects in people who suffers from it. However, this syndrome can be treated with a device worn on the face during sleep that pushes air into the respiratory airways to prevent the pharynx from collapsing. This treatment, called continuous positive airway pressure, is effective, but adherence levels to it are often low due to its restrictive nature and the involvement it requires. Numerous studies focused on improving the devices and as well as the biomedical characteristics of the patients to improve adherence. Although technological advances have allowed some improvement, it seems that biomedical factors are not sufficient to resolve the problems associated with poor adherence to continuous positive airway pressure. This thesis is part of a multidisciplinary integrative movement aimed at clarifying, defining, and evaluating the importance of psychosocial factors in treatment protocols for obstructive sleep apnea patients treated with continuous positive airway pressure. It includes two studies, the first aiming at evaluating the relevance of including psychosocial interventions in follow-ups with patients suffering from obstructive sleep apnea and treated with continuous positive airway pressure and the second, at evaluating the relevance of focusing on psychosocial factors in addition to biomedical factors in the study of treatment adherence. The first article is a systematic review including experimental and quasi-experimental studies and aims to identify psychosocial interventions used to increase CPAP adherence, to compile available data on their effectiveness, and the reasons why they are effective. Moreover, the review evaluates the impact of the interventions on sleep quality. A search of the PsycINFO, MEDLINE, COCHRANE, EMBASE, CINAHL, and Web of Science databases was performed. Studies in English and French published between 1980 and January 2020 were considered for inclusion. Fourteen studies with a total of 1,923 participants were included in the review. Six studies tested a motivational intervention, three trials tested a cognitive-behavioral intervention, and five tested one of the following: relaxation, exposure therapy, telephone coaching, audio tape, or stage-matched intervention. Thirteen of these studies found a positive effect on adherence to continuous positive airway pressure. Several reasons are proposed to explain the observed effect which can be grouped into five categories: the time related reasons, the adaptability of the intervention, the characteristics of the patient, the nature of the intervention and the characteristics and content of the intervention. However, despite the implementation of psychosocial interventions, psychosocial factors are not often measured in studies, which justifies the relevance of the second study presented in the thesis. This study aims to contribute to the biopsychosocial model of adherence to continuous positive airway pressure therapy for obstructive sleep apnea by studying the link between treatment usage and the following psychological and social factors in patients with obstructive sleep apnea: perception of self-efficacy, quality of life, degree of sleepiness, marital satisfaction, presence of depressive and anxiety symptoms, motivation to follow treatment, acceptance of treatment and the presence of the impact of obstructive apnea on the life of the patient. The second objective of this study is to explore whether these psychosocial variables can predict the subsequent use of positive pressure. Significant correlations have been observed between the use of positive pressure and intrinsic motivation, general acceptance of positive pressure, its drawbacks, constraints, long-term nature, side effects, and effectiveness. A significant relationship was also observed between the use of continuous positive airway pressure and the expected outcomes of the treatment, self-efficacy and the absence of somnolence. The general acceptance and acceptance of the side effects of positive pressure also have a significant predictive power on the use of positive pressure. The two articles contained in the thesis allowed for three observations. First, the use of a biopsychosocial model is relevant to understand, study and increase adherence to continuous positive airway pressure. Second, it is relevant to include psychosocial interventions in follow-ups for obstructive apnea. Third, the concept of treatment adherence always seems to be reduced to behavioral considerations. The results presented as well as their interpretation demonstrate the importance of considering psychosocial factors in interventions with patients treated with continuous positive airway pressure for their obstructive sleep apnea.

L’obésité est une problématique majeure de la société moderne. Ses causes et son traitement sont complexes. D’ailleurs, la réponse au traitement diététique varie selon les caractéristiques individuelles. Conjointement aux habitudes alimentaires et à la pratique d’activité physique, les perturbations du sommeil pourraient influencer le poids corporel ainsi que la réponse à un traitement diététique. D'une part, un sommeil raccourci et de piètre qualité semble stimuler la prise alimentaire et ultimement le gain de poids. D’autre part, des troubles respiratoires du sommeil, tels que le syndrome d’apnée obstructive du sommeil (SAOS), pourraient engendrer un profil métabolique moins favorable à la perte de poids. Ce mémoire porte sur l'impact du traitement diététique de l'obésité combiné à un traitement par pression positive administré en continu (PPC) chez des conducteurs professionnels masculins atteints d’obésité avec ou sans SAOS. Les résultats suggèrent que ce traitement combiné a eu un impact positif sur certains marqueurs anthropométriques. Les sujets avec SAOS ont perdu en moyenne 3,58 ± 1,62 kg et 3,61 ± 2,66 cm de tour de taille. Les sujets sans SAOS ont perdu en moyenne 9,95 ± 10,33 kg et 9,50 ± 8,07 cm de tour de taille. Cependant, cette différence observée entre les 2 groupes est moins marquée lorsqu'on compare ces résultats avec ceux d’une cohorte de référence. L’amélioration de certains marqueurs de la qualité de vie était plus marquée chez les individus atteints du SAOS (p<0,05) que chez les individus non atteints, tels que la somnolence diurne et les symptômes diurnes. En conclusion, le traitement diététique de l'obésité, combiné ou non à un traitement par PPC, a eu un impact positif sur le poids corporel et la circonférence de la taille chez les sujets avec ou sans SAOS. De surcroît, le traitement a diminué significativement certains symptômes du SAOS. / Obesity is a major health problem in modern society and its causes and treatments are complex. Moreover, results to dietary treatment varies according to individual characteristics. In addition to some of the traditionally considered determinants of obesity, such as eating habits and physical activity, sleep disturbances have been suggested to impact body weight and response to dietary treatment. On one hand, short sleep duration and poor sleep quality appear to stimulate food intake and ultimately weight gain while it has also been suggested that respiratory sleep disorders, such as obstructive sleep apnea syndrome (OSAS), may lead to a less favorable metabolic profile for weight loss. The objective of this thesis is to examine the impact of dietary treatment combined with continuous positive airway pressure treatment for weight loss in obese male professional drivers with or without OSAS. Results suggest that this combined treatment improved anthropometric markers such as body weight and waist circumference. Participants with OSAS lost an average of 3.58 ± 1.6 kg of bodyweight and 3.61 ± 2.7 cm of waist circumference. Subjects without OSAS lost an average of 9.95 ± 10.3 kg of bodyweight and 9.5 ± 8.1 cm of waist circumference. However, this difference between the two groups was less marked when comparing the results with the reference cohort. Improvements in some quality of life markers such as daytime sleepiness and diurnal symptoms were more pronounced in individuals with OSAS (p<0.05). In conclusion, the dietary treatment of obesity, combined or not with continuous positive airway pressure ventilation, had a positive impact on body weight and waist circumference in obese participants with or without OSAS. In addition, the combined treatment significantly decreased some symptoms of OSAS.

Le syndrome d'apnée du sommeil (SAS) est une maladie multifactorielle caractérisée par des épisodes récurrents de pauses respiratoires ou des réductions significatives de l'amplitude respiratoire pendant le sommeil. Ces épisodes peuvent provoquer des réactions cardiorespiratoires aiguës; délétères à long terme. Plusieurs thérapies ont été proposées, étant la pression positive continue des voies respiratoires (CPAP) le traitement de référence. Malgré ces excellents résultats chez les patients symptomatiques, le taux de refus initial est de 15% et une adhésion à long terme est difficile à atteindre. Par conséquent, le développement de méthodes de traitement non invasives, avec une meilleure acceptabilité, reste d’une importance majeure. Dans ce contexte, l’hypothèse qui sous-tend ce travail est qu’une stimulation kinesthésique contrôlée, délivrée au cours de la phase précoce de l’apnée, peut réduire la durée des événements respiratoires et, par la suite, limiter les désaturations d’oxygène associées, par une activation contrôlée du réflexe de sursaut. La première partie de ce manuscrit est consacrée à la description d'un nouveau système (PASITHEA) de surveillance en temps réel et de neuromodulation thérapeutique, qui fonctionne comme un dispositif polyvalent de diagnostic et de traitement de SAS par stimulation kinesthésique. Les principales contributions de cette thèse se concentrent sur les aspects du traitement du signal et du contrôle de ce système, ainsi que sur l'électronique associée. Une autre contribution est liée à l'évaluation de ces méthodes et dispositifs par des protocoles cliniques spécifiques. Dans une deuxième partie, nous proposons une première méthode de contrôle On/Off optimale pour délivrer la stimulation, en utilisant comme variable de contrôle la sortie d'un détecteur d'événements respiratoires en temps réel. Lors de la détection d'un événement, une stratégie de stimulation unique avec amplitude de stimulation constante est appliquée, cette dernière a été mise en œuvre dans le cadre d'un premier protocole clinique dédié à l'évaluation de la réponse du patient au traitement. Les résultats ont montré que 75% des patients répondaient correctement au traitement en termes de durées des épisodes respiratoires. De plus, des diminutions significatives de la variabilité du SaO2 ont également été constatées lors de la mise en œuvre d'une nouvelle méthode d'analyse aiguë. Puisque nous avons supposé qu'une sélection inappropriée des patients pourrait expliquer l'absence de réponse observée chez 25% des patients. Nous avons proposé une méthode pour différencier les patients qui pourraient bénéficier de cette thérapie, basée sur l'estimation d'indices de variabilité cardiaque. Les résultats de ces analyses ont montré que l'efficacité de cette thérapie semble corrélée à un système nerveux autonome fonctionnel. Enfin, une méthode améliorée de contrôle en boucle fermée, intégrant des correcteurs proportionnels-dérivés (PD) couplés et simultanés a été proposée afin de modifier de façon adaptative l’amplitude de stimulation kinesthésique délivrée au patient par le système thérapeutique, en utilisant comme variables de contrôle des signaux physiologiques enregistrés en temps réel. Un deuxième protocole clinique visant à valider l'algorithme de contrôle de la stimulation kinesthésique adaptative spécifique au patient a été initié. Plusieurs améliorations ont été effectuées à la première version du système afin de permettre l'intégration du contrôleur proposé. Les résultats préliminaires de cette étude ont validé le fonctionnement de notre contrôleur et ont montré que notre système était capable de fournir une stimulation kinesthésique adaptative en fonction des réponses propres au patient. Une autre phase de cette étude, mettant en œuvre le contrôleur avec un ensemble des paramètres de contrôle présélectionnés, est actuellement en cours. / Sleep apnea syndrome (SAS) is a multifactorial disease characterized by recurrent episodes of breathing pauses or significant reductions in respiratory amplitude during sleep. These episodes may provoke acute cardiorespiratory responses along with alterations of the sleep structure, which may be deleterious in the long term. Several therapies have been proposed for the treatment of SAS, being continuous positive airway pressure the gold standard treatment. Despite its excellent results in symptomatic patients, there is a 15% initial refusal rate and long term adherence is difficult to achieve in minimally symptomatic patients. Therefore, the development of non-invasive SAS treatment methods, with improved acceptability, is of major importance. The objective of this PhD thesis is to propose new signal processing and control methods of non-invasive neuromodulation for the treatment of SAS. The hypothesis underlying this work is that bursts of kinesthetic stimulation delivered during the early phase of apneas or hypopneas may elicit a controlled startle response that can activate sub-cortical centers controlling upper airways muscles and the autonomic nervous system, stopping respiratory events without generating a cortical arousal. In this context, the first part of this manuscript is dedicated to the description of a novel real-time monitoring and therapeutic neuromodulation system, which functions as a multi-purpose device for SAS diagnosis and treatment through kinesthetic stimulation. This system has been developed in the framework of an ANR TecSan project led by our laboratory, with the participation of Sorin CRM SAS. The main contributions in this thesis are focused on the signal processing and control aspects of this system, as well as the electronics associated. Another contribution is related to the evaluation of these methods and devices through specific clinical protocols. In a second part, we propose a first optimal On/Off control method for delivering kinesthetic stimulation, using as control variable the output of a real-time respiratory event detector. A unique stimulation strategy where a constant stimulation amplitude is applied upon event detention was implemented in a first clinical protocol, dedicated to assessing the patient response to therapy. Results showed that 75% of the patients responded correctly to therapy, showing statistically significant reductions in respiratory event durations. Also, significant decreases in the SaO2 variability were also found when implementing a novel acute analysis method. Since we hypothesized that inappropriate patient selection could explain the observed lack of response in 25% of patients, we proposed a method to differentiate patients who could benefit from this therapy based on the estimation of complexity-based indexes of heart rate variability. Results of these analyses showed that the effectiveness of this therapy seems correlated to a functional autonomic nervous system. Finally, an improved closed-loop control method integrating concurrent, coupled proportional-derivative (PD) controllers in order to adaptively change the kinesthetic stimulation was proposed. It uses as control variables three physiological signals recorded in real-time: Nasal pressure, oxygen saturation and the electrocardiogram signal. A second clinical protocol with the main objective of validating the control algorithm for patient-specific adaptive kinesthetic stimulation was launched. Several improvements to the first version of the system were developed to allow the integration of the proposed controller. Preliminary results from the first phase of this study validated the proposed controller operation and showed that the controller was able to provide adaptive kinesthetic stimulation in function of the patient-specific responses. A second phase of this study implementing the proposed controller and the set of the selected control parameters from the first phase is currently ongoing.

La stimulation de l’aire corticomotrice des muscles des voies aériennes supérieures (VAS) lors du sommeil à l’aide de la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) améliore les propriétés mécaniques des VAS sans réveiller les sujets avec syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS). Les effets de la SMT répétitive (SMTr) sur les propriétés mécaniques des VAS sont inconnus. La stimulation magnétique phrénique (SMP) peut être utilisée pour produire des inspirations expérimentales avec limitation du débit inspiratoire à l’éveil. L’objectif était ainsi de réaliser la SMP, avec et sans SMTr simultanée appliquée au niveau de l’aire corticomotrice du génioglosse, afin de quantifier les effets de la SMTr appliquée à l’éveil sur les propriétés mécaniques des VAS chez 10 sujets SAHOS, lors de l’inspiration et l’expiration. Les résultats suggèrent que la SMTr n’améliore pas les propriétés mécaniques des VAS chez les sujets SAHOS à l’éveil et que la SMTr à l’expiration induit une facilitation corticomotrice. / Stimulation of upper airway (UA) muscles during sleep by isolated transcranial magnetic stimulation (TMS) twitch can improve airflow dynamics of obstructive sleep apnea (OSA) subjects without arousal. However, the effect of repetitive TMS (rTMS) on UA dynamics is unknown. Phrenic nerve magnetic stimulation (PNMS) can be used to produce painless experimental twitch-induced flow-limitation during wakefulness. Thus, the aim of this study was to quantify the effects of rTMS applied during wakefulness over the genioglossus corticomotor representation on UA mechanical properties using PNMS in OSA subjects. PNMS were applied to 10 subjects, with and without simultaneous rTMS, during inspiration and expiration. The results suggest that rTMS does not improve UA mechanical properties in awake OSA subjects and that rTMS applied during expiration induces corticomotor facilitation.

L'enfant prématuré présente à la naissance un système nerveux immature le prédisposant à des troubles de la respiration tels que l'apnée, caractérisée par un arrêt de la respiration. Les apnées sont traitées en clinique avec de la caféine qui peut être administrée pendant plusieurs semaines. Ce traitement est sûr et efficace et ne présente pas à court terme d'effets secondaires notables. Cependant, les effets à long terme sur le développement des fonctions nerveuses ont peu été étudiés. L'objectif de cet ouvrage est de déterminer, à l'aide d'un modèle animal, les conséquences d'un traitement néonatal à la caféine similaire à celui utilisé en clinique (NCT, 15 mg/kg/jour du 3ème au 12ème jour suivant la naissance) sur le contrôle respiratoire, la fonction cardiovasculaire et la régulation du sommeil des rats juvéniles et/ou adultes. Les deux premières études de cet ouvrage montrent que le NCT accentue la réponse ventilatoire à l'hypercapnie du rat juvénile en modifiant la fonction du récepteur Ai de l'adénosine. Elles démontrent également que le NCT altère le patron respiratoire du rat adulte et que cet effet est observé chez le mâle uniquement. La troisième étude montre que le NCT augmente l'activité respiratoire du nerf phrénique et modifie l'activité cardiaque en hypercapnie chez le rat adulte anesthésié. La quatrième étude s'intéresse à la réponse à l'hypoxie et montre que le rat adulte NCT présente une fréquence respiratoire plus élevée en réponse à l'hypoxie que le rat contrôle; un effet en partie dû à une surexpression du récepteur A2A de l'adénosine dans les corps carotidiens. La cinquième étude montre qu'en plus de présenter une ventilation plus élevée que le rat contrôle, le rat NCT a un sommeil plus court et plus fragmenté. Les travaux de cet ouvrage démontrent qu'une exposition à la caféine en période néonatale altère le développement de plusieurs fonctions vitales et que ces effets persistent jusqu'à l'âge adulte. Ces études marquent les premières étapes de la compréhension des effets à long terme bénéfiques et/ou délétères du traitement à la caféine chez l'humain.

Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished