La variabilité du rythme cardiaque " Heart Rate Variability (HRV) " consiste en des fluctuations perpétuelles du rythme cardiaque autour de sa fréquence moyenne. L'analyse de l'HRV constitue un biomarqueur du fonctionnement du système nerveux autonome (SNA), par l'intermédiaire de ses effets sur le cœur. De nombreuses études ont montré qu'une diminution de l'HRV est associée à un pronostic péjoratif, notamment dans le post infarctus et dans l'insuffisance cardiaque (IC). Nous nous sommes proposés d'élargir le champ d'investigation de l'HRV à de nouveaux domaines d'application, qu'il s'agisse de pathologies cardiaque ou extra cardiaque. Nous avons ciblé des contextes pathologiques dans lesquels le SNA joue un rôle important : 1-Accidents sur la Voie Publique (AVP) et le risque de développement d'un syndrome de stress post traumatique (PTSD). 2-Effet de la douleur et de l'analgésie péridurale sur l'HRV maternelle au cours de l'accouchement. 3-Lien avec les polymorphismes génétique des récepteurs bêta adrénergiques (β;-AR) chez des patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche et implanté d'un défibrillateur automatique implantable (DAI) en prévention secondaire. L'analyse temporelle de l'HRV sur 24 heures est un facteur prédictif de survenue d'un PTSD et aussi de sa sévérité chez les victimes d'AVP. L'indice de variabilité est le meilleur paramètre prédictif de PTSD à 6 mois, avec une aire sous la courbe de 0.92 (IC 95% : 0.785; 1.046). Le seuil de 2.19% confère une sensibilité de 85,7 £ et une spécificité e 81.8 % pour prédire la survenue d'un PTSD. les valeurs prédictives positives et négatives sont de 75 % et 90 % respectivement. L'ANI, reflétant l'influence de la ventilation sur le rythme cardiaque, permet une mesure objective de la douleur chez les parturientes. Enfin, les patients ayant subi les substitutions Arg (pour Gly) en 16 et Gln (pour Glu) en 27 pour les récepteurs β2-AR, présentent une HRV plus faible que les patients ayant la forme sauvage du gène.

La variabilité du rythme cardiaque « Heart Rate Variability (HRV) » consiste en des fluctuations perpétuelles du rythme cardiaque autour de sa fréquence moyenne. L’analyse de l’HRV constitue un biomarqueur du fonctionnement du système nerveux autonome (SNA), par l’intermédiaire de ses effets sur le cœur. De nombreuses études ont montré qu’une diminution de l’HRV est associée à un pronostic péjoratif, notamment dans le post infarctus et dans l’insuffisance cardiaque (IC). Nous nous sommes proposés d’élargir le champ d’investigation de l’HRV à de nouveaux domaines d’application, qu'il s'agisse de pathologies cardiaque ou extra cardiaque. Nous avons ciblé des contextes pathologiques dans lesquels le SNA joue un rôle important : 1-Accidents sur la Voie Publique (AVP) et le risque de développement d’un syndrome de stress post traumatique (PTSD). 2-Effet de la douleur et de l’analgésie péridurale sur l’HRV maternelle au cours de l’accouchement. 3-Lien avec les polymorphismes génétique des récepteurs bêta adrénergiques (β;-AR) chez des patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche et implanté d’un défibrillateur automatique implantable (DAI) en prévention secondaire. L'analyse temporelle de l'HRV sur 24 heures est un facteur prédictif de survenue d'un PTSD et aussi de sa sévérité chez les victimes d'AVP. L'indice de variabilité est le meilleur paramètre prédictif de PTSD à 6 mois, avec une aire sous la courbe de 0.92 (IC 95% : 0.785; 1.046). Le seuil de 2.19% confère une sensibilité de 85,7 £ et une spécificité e 81.8 % pour prédire la survenue d'un PTSD. les valeurs prédictives positives et négatives sont de 75 % et 90 % respectivement. L'ANI, reflétant l'influence de la ventilation sur le rythme cardiaque, permet une mesure objective de la douleur chez les parturientes. Enfin, les patients ayant subi les substitutions Arg (pour Gly) en 16 et Gln (pour Glu) en 27 pour les récepteurs β2-AR, présentent une HRV plus faible que les patients ayant la forme sauvage du gène. / The heart rate variability (HRV) has arisen as a promising simple and non invasive biomarker of autonomic nervous system (ANS) function, through its effects on the heart. Multiple studies have shown that the decrease in the HRV is associated usually with poor prognosis. We proposed to further investigate the HRV in other domains of clinical application, including cardiac or extra-cardiac pathologies. In particular, the pathological contexts in which the ANS plays an important role :1-Traffic road accident (RTA) and the risk of development of post traumatic stress disorders (PTSD) in survivors.2-Effect of pain and of epidural analgesia on maternal HRV during childbirth.3-Genetic polymorphisms of beta adrenergic receptors (β-AR) in patients with left ventricular dysfunction and implanted with an implantable cardioverter defibrillator (ICD) for secondary prevention. At first, our study is the first to show that the temporal analysis of 24-h HRV is not only a predictive factor of the occurrence of PTSD but also its severity among victims of RTA AVP. The variability index was the best predictor of PTSD with the area under the receiver-operating curve for discriminating PTSD at 6 month at 0.92 (95% CI:0.785;1.046). Acut-off at 2.19% yielded a sensitivity of 85.7% and a specificity of 81.8% for PTSD. Positive and negative predictive values were respectively 75% and 90%. At next, we showed that the ANI, which reflects the influence of ventilation on heart rate, allows an objective measure of pain in conscious subjects? At last, we found that patients with the substitutions Arg (instead of Gly) at position 16 and Gln (instead of Glu) at position 27 for β2-AR have a lower HRV value than patients with wild type receptor.

Cette thèse a pour objectif de développer et de valider expérimentalement une méthode d’évaluation du stress au travail inspirée du modèle « Job Demands-Ressources » dans une entreprise, puis dans une population de doctorants. Deux questionnaires adaptés à ces deux populations (employés vs doctorants) ont été créés et validés. Les résultats montrent que ces deux questionnaires sont fiables, valides, et adaptés à divers contextes professionnels. Des mesures du coping, du bien-être et du mode de vie viennent compléter l’évaluation du stress et de ses répercussions sur l’individu. À l’aide de l’analyse de Cluster, les profils de stress et les combinaisons du coping permettent une meilleure compréhension des complexités psychologiques. Une dernière partie est consacrée à un protocole d’induction du stress en laboratoire pour mesurer et traiter spécifiquement un état de stress ponctuel inhérent à un contexte professionnel. Le protocole d’induction du stress inspiré du Trier Social Stress Test a été mis en place pour étudier les associations entre traits de personnalité, coping, émotions et variabilité du rythme cardiaque. L’anxiété-trait, le névrosisme, l’extraversion et le caractère consciencieux jouent des rôles importants sur le stress, le coping et la variabilité du rythme cardiaque. La peur et la honte ont été identifiées comme les émotions négatives du stress. Des atténuations de certaines émotions positives ont été révélées sous l’effet du stress. Ces études offrent de nouvelles pistes pour la prévention des risques psychosociaux et peuvent servir de base à l’élaboration d’outils innovants, peu coûteux et adaptés à une plus grande variété de professions pour la détection et la gestion du stress au travail. / This thesis aims to develop and validate experimentally a method of assessing professional stress inspired by the “Job Demands-Resources” model in a company and in Ph.D students. Two questionnaires customized to these two populations (employees vs. Ph.D students) were created and validated. The results show that our two questionnaires are reliable, valid and flexible to various professional contexts. Measures of coping, well-being and lifestyle allow for an overall assessment of the stressful situation and its repercussions on the individual. Stress profiles and coping combinations identified by Cluster analysis provide a better understanding of the complexities of psychological problems. The final part is devoted to a protocol of induction of psychological stress in a laboratory setting to evaluate and treat an inherent state of stress in a professional context. This protocol of stress induction inspired by the Trier Social Stress Test was set up to study the associations among personality, coping, emotions and heart rate variability. Anxiety traits, neuroticism, extraversion, and consciousness play important roles in stress, coping, and heart rate variability. Fear and shame have been identified as the negative emotions of stress. Mitigation of certain positive emotions has been revealed under stress. These studies offer new directions for the psychological risks’ prevention and serve as a basis for an innovative, inexpensive and adapted tool to a wider variety of professions for the detection and management of occupational stress.

De nombreux événements cardiovasculaires se déroulent au cours du sommeil(13).Divers auteurs ont étudié la variabilité du rythme cardiaque durant les différentes phases du sommeil chez le sujet sain (2) ou souffrant de diverses pathologies (3,5). Seules quelques publications décrivent le lien entre le sommeil et la variabilité du rythme cardiaque (4). L’interaction entre la variabilité du rythme cardiaque et les spectres de puissance du signal EEG de sommeil peut être étudiée par une analyse de cohérence (12). Cette méthode donne les fonctions de cohérence, de gain et de décalage de phases entre deux signaux à une fréquence déterminée. Les signaux principaux utilisés pour cette analyse de cohérence sont la bande de puissance de haute fréquence (HF) de la variabilité de l’intervalle RR, reflet de l’activité cardiaque vagale (14), et la bande de puissance de fréquence delta du signal EEG, associée au sommeil lent profond (1), à la fréquence du maximum de cross-spectrum entre ces bandes de puissances. Dans le but de mieux comprendre cette interaction, diverses questions se posent : • Existe-t-il, chez l’homme jeune en bonne santé, une interaction entre les spectres de puissance de l’intervalle RR et du signal EEG ? • Quelle bande de fréquence des puissances du signal EEG est la plus liée à la bande de puissance de haute fréquence de la variabilité de l’intervalle RR au cours du sommeil ? • Quel est l’impact du vieillissement sur ce lien ? • Existe-t-il une altération complète (cohérence, gain, décalage de phase) de l’interaction entre la bande de puissance de HF de l’intervalle RR et la bande de puissance de fréquence delta de sommeil chez l’individu souffrant d’un syndrome d’apnées-hypopnées de sommeil (SAHS) modéré ou sévère ? • Y a-t-il une diminution des valeurs de la cohérence et une modification du décalage de phase entre les signaux de puissance des bandes de HF du signal ECG et de la fréquence delta de l’EEG au cours du sommeil de la personne souffrant d’insomnie chronique primaire? • Les valeurs du gain pourraient-elles être les seules à être altérées chez le patient souffrant d’un trouble dépressif majeur (TDM)? Pour répondre à ces questions, plusieurs groupes ont été constitués : 8 adultes jeunes (18-23 ans)(11), 19 hommes d’âge moyen (36-54 ans) vs. 16 adultes jeunes (16-28 ans)(10), 12 patients souffrant d’un SAHS sévère vs. 12 patients souffrant d’un SAHS modéré à sévère vs. 12 hommes contrôles (9), 14 hommes souffrant d’insomnie chronique primaire vs. 12 adultes contrôles (8), 10 hommes souffrant de TDM vs. 10 hommes contrôles(7). Aucun patient ne présente une autre pathologie que celle décrite et tous ont été sevrés d’éventuelles médications psychotropes. De ces analyses, il apparaît que, chez l’homme jeune en bonne santé, de toutes les bandes de puissance du signal EEG de sommeil, les modifications de la bande de puissance delta est la plus liée aux modifications de la bande de puissance de haute fréquence de la variabilité du rythme cardiaque (11); et que le lien entre les modifications observées entre les bandes de puissance delta et HF est stable malgré l’effet du vieillissement observé dans l’architecture du sommeil et le contrôle de l’activité cardiaque (10). Les patients souffrant de SAHS présentent une perte du contrôle du lien entre le sommeil et la variabilité du rythme cardiaque, avant même l’apparition des symptômes cliniques cardiaques (9). Les personnes souffrant d’insomnie chronique primaire montrent une diminution de la force, voire une instabilité, du lien dynamique entre l’activité cérébrale de sommeil et la variabilité du rythme cardiaque(8). Les patients souffrant de trouble dépressif majeur démontrent une diminution de l’efficacité du lien entre les structures impliquées dans le contrôle du sommeil et les centres cardiovasculaires, mais pas de la force de ce lien (7), comme suggéré par les observations d’une neuroplasticité altérée chez les personnes dépressives (6). L’étude de la relation entre l’activité cérébrale et la variabilité du rythme cardiaque au cours du sommeil pourrait donc permettre une meilleure compréhension des processus neuro-cérébraux impliqués dans le développement des maladies cardiovasculaires mais également des pathologies de sommeil et des maladies psychiatriques. Elle pourrait peut-être, à l’aide d’une technique simple comprenant des enregistrements ECG et EEG au cours du sommeil, anticiper l’apparition de maladies graves cardiovasculaires, bien avant les premiers signes de la pathologie et permettre ainsi l’application de mesures préventives plutôt que curatives. Références. 1. Aeschbach D, Borbély AA. All-night dynamics of the human sleep EEG. J Sleep Res 1993; 2:70-81. 2. Bonnet MH, Arand DL. Heart rate variability: sleep stage, time of night, and arousal influences. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997; 102(5):390-396. 3. Bonnet MH, Arand DL. Heart rate variability in insomniacs and matched normal sleepers. Psychosom Med. 1998 Sep-Oct;60(5):610-5. 4. Brandenberger G, Viola AU, Ehrhart J, Charloux A, Geny B, Piquard F, Simon C. Age-related changes in cardiac autonomic control during sleep. J Sleep Res. 2003; 12(3):173-80. 5. Dingli K, Assimakopoulos T, Wraith PK, Fietze I, Witt C, Douglas NJ. Spectral oscillations of RR intervals in sleep apnoea/hypopnoea syndrome patients. Eur Respir J. 2003; 22: 943-50. 6. Fossati P, Radtchenko A, Boyer P. Neuroplasticity: from MRI to depressive symptoms. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14 Suppl 5:S503-10. 7. Jurysta F, Kempenaers C; Lancini J; Lanquart JP; van de Borne P; Linkowski P. Altered interaction between cardiac vagal influence and delta sleep EEG suggests an altered neuroplasticity in patients suffering from major depressive disorder. Acta Psych Scand (in press) 8. Jurysta F, Lanquart J, Sputaels V, Dumont M, Migeotte PF, Leistedt S, Linkowski P, van de Borne P. The Impact of Chronic Primary Insomnia on the Heart Rate - EEG Variability Link. Clin. Neurophysiol. 2009; 120(6):1054-60. 9. Jurysta F, Lanquart JP, van de Borne P, Migeotte PF, Dumont M, Degaute JP, Linkowski P. The link between cardiac autonomic activity and sleep delta power is altered in men with sleep apnea-hypopnea syndrome. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006; 291(4):R1165-71. 10. Jurysta F, van de Borne P, Lanquart JP, Migeotte PF, Degaute JP, Dumont M, Linkowski P. Progressive aging does not alter the interaction between autonomic cardiac activity and delta EEG power. Clin Neurophysiol. 2005; 116(4):871-7. 11. Jurysta F, van de Borne P, Migeotte PF, Dumont M, Lanquart JP, Degaute JP, Linkowski P. A study of the dynamic interactions between sleep EEG and heart rate variability in healthy young men. Clin. Neurophysiol. 2003; 114(11):2146-55. 12. Koopmans LH. The Spectral Analysis of Time Series. Academic Press. New York and London, 1974. 13. Lavery CE, Mittleman MA, Cohen MC, Muller JE, Verrier RL. Nonuniform nighttime distribution of acute cardiac events: a possible effect of sleep states. Circulation. 1997; 96(10):3321-7. 14. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Eur Heart J 1996; 17: 354-381.

Cardiovascular disease has been a leading cause of death worldwide over the last decades (Roth et al., 2015; WHO, 2021a). In countries with middle or elevated gross domestic product indices, stroke and myocardial infarction represent the prevalent causes of death. Over the years, the scientific community has identified significant cognitive and emotional impacts on survivors of coronary heart disease and cardiovascular disease. We know that ageing populations and high-stress levels associated with contemporary lifestyles play a crucial role in the prognosis and recovery of individuals with myocardial infarction. These factors are associated with an increased societal burden related to survivors’ care. As they age, a higher proportion of women than men are affected by coronary heart disease, including myocardial infarction. Nonetheless, women remain under-represented in studies addressing trajectories of recovery associated with myocardial infarction. The arching goal of this thesis is to expand the knowledge on the association of various environmental and physical factors with a history of myocardial infarction in a sample of Canadian women. The accomplished research is presented in the form of two empirical studies carried out on samples of Canadian women with and without a history of myocardial infarction, as well as two systematic reviews of the literature. The first study established the state of knowledge on the Trier Social Stress Test paradigm, a tool that we later used in our laboratory study. Through an in-depth examination of the protocols used by different research groups, this systematic review identified essential elements for valid conclusions and proposed a set of recommendations for standardizing the use of the Trier Social Stress Test in research. The second systematic review updated the current scientific knowledge concerning the cognitive consequences of women with a history of coronary heart disease. Despite cardiovascular disease, including coronary heart disease, remainsunderstudied in women, the last decade has seen an emergence of research supporting cognition to be affected. Our findings support subtle cognitive impairments in women with a history of coronary heart disease. Our literature review was conducted to facilitate interpreting the results obtained in a sample of women with a history of MI in this thesis’ fourth study. Regarding data collection, an online questionnaire validated the presence of specific risk factors and symptoms associated with myocardial infarction in a sample of middle-aged Canadian women (N = 366). Finally, a laboratory study measured alterations in the physiological responses (i.e., heart rate variability and salivary cortisol secretion) associated with exposure to a social stressor (i.e., Trier Social Stress Test) in women with a history of myocardial infarction and age-matched controls (N = 29). This body of data and analytic reviews contribute to expanding the knowledge of physiological and cognitive impairments in women with a MI history. Our research also helps improve testing paradigms to examine deficits and identify areas where further research is needed. Our findings support women experiencing different symptoms than those described in men, and it pleads for these to be no longer described as "atypical." Our work highlights a similar prevalence of certain factors (e.g., hypertension) in Canadian women and women from other parts of the world. In terms of the laboratory study, our results indicate subjective/perceived levels of stress intensity to be comparable between the myocardial infarction and non-myocardial infarction women groups. However, we only found tendencies in changes related to measured physiological variables.

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Le syndrome de Brugada (BS) est une maladie génétique responsable de troubles du rythme cardiaque. En raison de la nature complexe et multifactorielle de cette pathologie, la stratification du risque peut s’avérer particulièrement difficile et il est nécessaire de pouvoir définir de nouveaux marqueurs avec des valeurs prédictives élevées afin d’identifier les patients à haut risque. Les événements arythmiques dans cette population étant souvent liés à des modifications de fonctionnement du système nerveux autonome (SNA), l’objectif de la thèse est l’évaluation et comparaison de la réponse cardiovasculaire aux modulations du SNA pendant la nuit, ainsi qu'en réponse à des manœuvres normalisées, telles que l'épreuve d'effort ou le test d'orthostatisme, chez une série de patients BS présentant différents niveaux de risque (sujets symptomatiques et asymptomatiques). Une première partie du travail de thèse est dédiée à l’application de méthodes d'analyse de complexité cardiaque, de sensibilité baroréflexe et de variabilité non-stationnaire du rythme cardiaque, jamais étudiées dans le cadre des patients BS. Dans une deuxième partie, afin d'aborder la nature multifactorielle de la maladie, une approche multivariée basée sur une méthode de machine learning est introduite. En employant des marqueurs extraits à l'analyse du traitement du signal précédent, des classificateurs robustes capables de distinguer les patients à différents niveaux de risque sont proposés. Dans la troisième partie de ce travail, deux modèles mathématiques de connaissances ont été proposés et analysés, afin d'étudier les réponses autonomiques et hémodynamiques au test d’orthostatisme et à l’épreuve d’effort. Enfin, une application prospective d’une approche multivariée intégrant les paramètres extraits à l'étape de modélisation est également présentée. L’ensemble des résultats de la thèse permet une meilleure caractérisation des profils autonomiques des patients BS et laisse envisager une amélioration de la sélection des patients pour implantation d'un défibrillateur implantable. / Brugada syndrome (BS) is a genetic arrhythmogenic disease characterized by a distinctive electrocardiographic pattern, associated with a high risk for sudden cardiac death. Its complex and multifactorial nature turns risk stratification into a major challenge. Although variations in autonomic modulation are commonly related to arrhythmic events in this population, novel markers with higher predictive values are still needed so as to identify those patients at high risk. Since the autonomic function can be better characterized through the application of standardized maneuvers stimulating the autonomic nervous system (ANS), the main objective of this thesis is to evaluate and compare the cardiovascular response to ANS modulations overnight, as well as in response to exercise and HUT testing, on a series of BS patients with different levels of risk (symptomatic and asymptomatic subjects). In a first part of this work, we apply previously described methods for the analysis of heart rate complexity, baroreflex sensitivity, and non-stationary heart rate variability, never before studied in the context of BS patients. In a second part, in order to address the multifactorial nature of the disease, a multivariate approach based on a step-based machine learning method is introduced. By employing markers extracted at signal-processing analysis, robust classifiers capable of distinguishing patients at different levels of risk are proposed. The third part of this work has been focused on the proposal of novel mathematical models and the associated model analysis methods, so as to study the autonomic and hemodynamic responses to exercise and HUT testing. Finally, a prospective application of a multivariate approach integrating parameters extracted at the model-based stage is also presented. Overall, the obtained results provide new insights into the underlying autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS, improving physiopathology and prognosis interpretation. The proposed approach may be used as an instrument for the identification of those asymptomatic patients at high risk who may benefit from a cardioverter defibrillator implantation. / El síndrome de Brugada (SB) es una enfermedad genética asociada a un patrón electrocardiográfico característico y a un elevado riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC), causada por fibrilación ventricular (FV) en ausencia de cardiopatías estructurales. Debido a su naturaleza compleja y multifactorial, la estratificación del riesgo supone, en la actualidad, uno de los aspectos más controvertidos. Ciertas alteraciones en la modulación del sistema nervioso autónomo (SNA) se han relacionado con eventos arrítmicos en esta población; no obstante, nuevos marcadores con valores predictivos más elevados que permitan identificar a aquellos pacientes con un alto riesgo de sufrir MSC son todavía necesarios. El uso de maniobras estandarizadas con el objetivo de estimular el SNA permite una mejor caracterización de la función autonómica. El principal objetivo de esta tesis doctoral es, por tanto, la evaluación exhaustiva de la respuesta cardiovascular a la modulación del SNA en una serie de pacientes con SB y diferentes niveles de riesgo (sujetos sintomáticos y asintomáticos), a través de diferentes maniobras autonómicas, con la finalidad de identificar nuevos marcadores potencialmente útiles para la estratificación de riesgo en esta población. En este contexto, la evaluación de la función autonómica se llevó a cabo mediante tres estrategias principales. En primer lugar, se caracterizaron y compararon la variabilidad y complejidad del ritmo cardíaco, así como la sensibilidad barorrefleja, en pacientes sintomáticos y asintomáticos, con el objetivo de identificar nuevos marcadores capaces de distinguir entre grupos de pacientes. Los resultados mostraron, en el grupo sintomático, una menor variabilidad y complejidad durante la noche, así como un mayor tono vagal y una menor actividad simpática tanto durante el ejercicio como en respuesta a la prueba de mesa inclinada. En un segundo análisis, se abordó la etiología multifactorial del síndrome mediante un enfoque multivariado basado en un método de aprendizaje automático por etapas. A partir de marcadores extraídos en la etapa anterior, se propusieron modelos predictivos capaces de clasificar pacientes diagnosticados con SB en función de su nivel de riesgo. El mejor clasificador (AUC = 95%) fue diseñado a partir de marcadores autonómicos obtenidos durante la noche, superando modelos predictivos previamente descritos para la estratificación del riesgo en el SB a partir de la combinación de parámetros no invasivos. Finalmente, se analizaron las interacciones entre las funciones mecánica, circulatoria y autonómica de estos pacientes a partir de modelos fisiológicos. En primer lugar, mediante la implementación y evaluación de un modelo computacional integrando la dinámica del sistema cardiovascular y su respuesta autonómica a la prueba de mesa inclinada. Asimismo, se propuso la identificación recursiva de un modelo implementado para el análisis de la evolución temporal de las contribuciones simpática y parasimpática del SNA durante una prueba de esfuerzo. Los resultados mostraron una menor contractilidad, así como una actividad parasimpática significativamente mayor durante el ejercicio, en pacientes sintomáticos. Con el objetivo de combinar características extraídas del modelado fisiológico, un último estudio prospectivo propuso el diseño de un clasificador multivariado integrando los parámetros estimados en esta última etapa. Los resultados obtenidos indican importantes tendencias de relevancia clínica que aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos autonómicos encargados de regular el sistema cardiovascular en el SB. Su interpretación permite mejorar la estratificación del riesgo en estos pacientes y, por tanto, optimizar las estrategias terapéuticas aplicadas. La metodología propuesta se presenta como un instrumento para la identificación de aquellos pacientes con alto riesgo de MSC que podrían beneficiarse de la implantación de desfibriladores automáticos.

Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

co-diplomation avec l'Université de Lille (France) / Introduction : La dexmédétomidine, un agoniste α-2 adrénergique, est de plus en plus utilisée pour la sédation et l’analgésie des nouveau-nés nécessitant un support ventilatoire grâce à son absence d’effet dépressif respiratoire. Cependant, elle impacte le système cardio-vasculaire via le système nerveux autonome et pourrait modifier la balance des systèmes sympathiques et parasympathiques (S/PS) et ainsi augmenter la survenue de bradycardie et d’hypotension. Objectifs : Cette étude a pour objectif de décrire l’utilisation de la dexmédétomidine et d’analyser l’impact de la perfusion continue sur le système cardio-vasculaire et sur la balance du système S/PS des nouveau-nés admis aux soins intensifs pédiatriques. Méthodes : Nous avons inclus les nouveau-nés (< 28 jours) qui ont reçu une perfusion de dexmédétomidine. Les données ont été collectées à partir d’une base de données haute résolution qui collecte prospectivement, outre les données du dossier clinique informatisé, toutes les données issues des moniteurs et des pousses-seringues. La balance S/PS a été estimée via l’analyse de la variabilité du rythme cardiaque (VRC) sur les électrocardiogrammes, extraits de la base de données, en calculant le rapport basses fréquences / hautes fréquences (LH/HF). Les concentrations plasmatiques (CP) de dexmédétomidine ont été simulées en utilisant un modèle pharmacocinétique de population développé dans une population similaire à la nôtre. Les variables ont été comparées sur différentes périodes au cours des 12 premières heures de perfusion à l'aide d'analyses ANOVA et la relation avec les variables pharmacocinétiques a été calculée par régression linéaire. Résultats : Vingt-trois nouveau-nés ont été inclus dans l’étude. Par rapport aux valeurs témoins, la fréquence cardiaque (FC) a diminué de 19±4 bpm (p=0,002) et la pression artérielle moyenne (PAM) a diminué de 8,6±2,5 mmHg (p=0,023) pendant les 12 premières heures de perfusion. La FC diminuait avec l’augmentation de la CP simulée (coefficient de régression de -8,6 [95% IC : -1,9 ; -6,3]). Le rapport LF/HF a montré une tendance à la diminution sans retrouver de différence statistiquement significative (p=0,077). Conclusion : La FC et la PAM semblent diminuées sous dexmédétomidine tout en restant dans des valeurs normales pour le nouveau-né. L’ampleur de la diminution de la FC semble reliée à l’augmentation des CP. De plus, la tendance de diminution de la balance S/PS suggère une réduction du contrôle sympathique chez le nouveau-né recevant la dexmédétomidine. Cependant, l’ensemble de ces résultats doit encore être confirmé par des études plus larges et prospectives. / Introduction: Dexmedetomidine, an adrenergic α-2 agonist, has been increasingly used for sedation and analgesia in neonates due to its lack of respiratory depressant effect. However, it impacts the cardiovascular system via the autonomic nervous system. It could modify the sympathetic/parasympathetic balance (S/PS balance) and result in an increased risk of bradycardia and hypotension. Objectives: This study aimed to describe the utilization of intravenous dexmedetomidine infusion and characterize its impact on the hemodynamics, including S/PS balance, in critically ill neonates. Methods: We retrospectively included neonates (<28 days) who received a dexmedetomidine infusion. Data were collected from a high-fidelity database that prospectively collects all data from the monitors, infusion pumps, and electronic medical records. The S/PS balance was assessed by analyzing heart rate variability from database electrocardiograms. This was done using the low/high frequency (LF/HF) ratio with frequency band adapted for neonatal population. Dexmedetomidine plasma concentrations (PC) were simulated using a published population pharmacokinetic model. The variables were compared at different times during the first 12 hours of infusion using ANOVA analyses and their association with pharmacokinetics variables was evaluated using linear regression. Results: A total of 23 neonates were included. When compared to baseline values, heart rate (HR) values decreased by 19±4 bpm (p=0.002), and mean arterial pressure (MAP) decreased by 8.6±2.5 mmHg (p=0.023) 12 hours following the initiation of infusion. HR decreased proportionally with increased simulated PC over 12 hours (regression coefficient: -8.6 [95% IC: -10.9 - 6.3]). The LF/HF ratio tended to decrease over the same period, although this was not statistically significant (p=0.077). Conclusion: In critically ill neonates, HR and MAP decreased on dexmedetomidine infusion but remained within normal neonatal values. The decrease in HR was associated with higher simulated PC. Moreover, the decreasing trend of S/PS balance suggest a reduction in sympathetic control in the neonate receiving dexmedetomidine. However, these results need to be confirmed with larger prospective studies.

Contexte et objectif : La pleine conscience et l’hypnose sont deux moyens non pharmacologiques de réduire la douleur. La combinaison de ces deux outils a montré des effets synergiques dans certains contextes cliniques, mais n’a pas encore était étudié dans un contexte de modulation de la douleur. L’objectif de ce travail est d'évaluer les réponses du système nerveux autonome (SNA) par ses manifestations physiologiques - variabilité du rythme cardiaque (VRC) et activité électrodermale (AED) ainsi que les réponses réflexes de retrait nociceptif (RIII), à des stimuli électriques nociceptifs en contexte hypnotique de pleine conscience et de dissociation chez des participants sains. Méthode : 48 individus (13 pilotes et 35 participants) ont été conviés à 2 sessions pour évaluer les prédispositions individuelles à l’hypnose (échelle SHSS) et la pleine conscience (questionnaire FFMQ) (session 1) puis pour l'expérience principale évaluant la modulation de la douleur (session 2). L'expérience principale comprenait 4 conditions expérimentales administrées chez tous les participants (devis intrasujet) : (1) contrôle passif de repos (baseline) (2) contrôle hypnotique avec suggestions neutres, (3) hypnose avec suggestions de dissociation, et (4) hypnose avec suggestions de pleine conscience. Chaque condition est subdivisée en 2 blocs pendant lesquels les suggestions verbales sont données (bloc 1), puis pendant l’administration des stimuli électriques nociceptifs (bloc 2)). Les données physiologiques ont été enregistrées en continu et la douleur perçue a été rapportée après chaque stimulus nociceptif. Des modèles linéaires mixtes multiniveaux et des tests de corrélation permettent respectivement d’évaluer les contrastes entre les conditions et évaluer les relations entre la modulation des réponses à la douleur et les prédispositions individuelles à l’hypnose et à la pleine conscience. Résultats : Nos résultats confirment que plusieurs indices de la VRC et de l’AED permettent de mesurer les réponses autonomes à la douleur (MeanNN, LFn, HFn, SCL, SCR : p<.001, SD1/SD2 : p<.005, RMSSS p<.05). Toutes les conditions hypnotiques ont permis de diminuer les scores de douleur (p<.05) et ont montré des différences de VRC (RMSSD, SD1 SD2 : p<.05) comparativement à la condition baseline. La condition de dissociation a permis la plus grande diminution des scores de douleurs ainsi que des réponses réflexes diminuées (p<.001). Les participants avec un score SHSS plus élevé ont montré une plus grande diminution du RIII durant les conditions hypnotiques (neutre : p<.05, dissociation et pleine conscience : p<.005). Discussion : Nos résultats fournissent des preuves supplémentaires en faveur de la capacité des suggestions hypnotiques à moduler l’activité physiologique. Les suggestions hypnotiques de dissociation et de pleine conscience ont montré un effet antinociceptif mesuré par les scores de douleur, par une réactivité autonome modifiée et par des réponses réflexes diminuées comparativement à la condition baseline. Toutefois, les réponses autonomes à la douleur et le RIII n’ont pas été significativement différentes entre les conditions hypnotiques. Les personnes hautement susceptibles à l’hypnose pourraient bénéficier d’un effet antinociceptif plus important lors d’interventions hypnoanalgésiques. / Background and objectives: Mindfulness and hypnosis are two non-pharmacological means of reducing pain. The combination of these tools has shown synergistic effects in certain clinical contexts but has not yet been studied in the context of pain modulation. The aim of the present study was to evaluate autonomic nervous system (ANS) responses through physiological manifestations - heart rate variability (HRV) and electrodermal activity (EDA) - as well as nociceptive withdrawal reflex responses (RIII), to nociceptive electrical stimuli in a hypnotic context of mindfulness and dissociation in healthy participants. Method: 48 individuals (13 pilots and 35 participants) were invited to 2 sessions to assess individual predispositions to hypnosis (SHSS scale) and mindfulness (FFMQ questionnaire) (session 1) and then for the main experiment assessing pain modulation (session 2). The main experiment comprised 4 experimental conditions administered to all participants (within-subjects design): (1) passive resting control (baseline) (2) hypnotic control with neutral suggestions, (3) hypnosis with dissociation suggestions, and (4) hypnosis with mindfulness suggestions. Each condition was subdivided into 2 blocks during which verbal suggestions were given (block 1), then during the administration of nociceptive electrical stimuli (block 2)). Physiological data were recorded continuously, and perceived pain was reported after each nociceptive stimulus. Multilevel linear mixed models and correlation tests were respectively used to assess contrasts between conditions, and to evaluate relationships between modulation of pain responses and individual predispositions to hypnosis and mindfulness. Results: Our results confirm that several HRV and EDA indices measure autonomic responses to pain (MeanNN, LFn, HFn, SCL, SCR: p<.001, SD1/SD2: p<.005, RMSSS p<.05). All hypnotic conditions decreased pain scores (p<.05) and showed differences in HRV (RMSSD, SD1 SD2: p<.05) compared with the baseline condition. The dissociation condition resulted in the greatest decrease in pain scores as well as diminished reflex responses (p<.001). Participants with a higher SHSS score showed a greater decrease in RIII during the hypnotic conditions (neutral: p<.05, dissociation and mindfulness: p<.005). Discussion: Our results provide further evidence in favor of the ability of hypnotic suggestions to modulate physiological activity. Hypnotic dissociation and mindfulness suggestions showed an antinociceptive effect measured by pain scores, altered autonomic reactivity, and decreased reflex responses compared to the baseline condition. However, autonomic pain responses and RIII were not significantly different between hypnotic conditions. People who are highly susceptible to hypnosis may benefit from a greater antinociceptive effect during hypnoanalgesic interventions.