L’étiologie exacte des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) reste actuellement méconnue. Mais un déséquilibre de la flore bactérienne, plus connu sous le nom de dysbiose et se traduisant par une augmentation de bactéries potentiellement pathogènes versus une diminution de bactéries bénéfiques, est démontré en permanence. De précédentes études ont permis de mettre en évidence la présence de souches pathogènes d’E. coli chez les patients atteints de la maladie de Crohn (MC). Ces souches appartiennent au pathovar Adherent Invasive E. coli (AIEC) et sont caractérisées par leur capacité à adhérer et à envahir les cellules épithéliales intestinales, à survivre et à se multiplier dans les macrophages en induisant une synthèse intense de TNF. La mise en évidence de ce pathovar a essentiellement été réalisée sur des biopsies de patients présentant une MC. Et bien que les mécanismes de pathogénicité et de virulence de la souche AIEC soient clairement déterminés, il n’existe pas d’études approfondies sur la prévalence des AIEC au niveau des matières fécales chez les patients atteints de MICI en comparaison à des individus sains. Ainsi, ce projet de thèse s’inscrit dans une meilleure compréhension de l’implication de ce pathovar AIEC dans les MICI au niveau luminal. Cette thèse cible différents points: prévalence et détection des AIEC, leur proportion relative par rapport à la flore E. coli totale, leur capacité d'invasion, leur phylogroupe ainsi que leur transmissibilité. A l’issue de ce travail, nous montrons que les AIEC sont retrouvés au niveau luminal chez les patients atteints de la MC mais également chez les patients présentant une rectocolite hémorragique, avec une détection des AIEC chez 33% et 2% respectivement. En outre, ces études ont permis de montrer une prévalence plus forte de ce pathovar dans les matières fécales d’individus sains (51%) en comparaison aux patients atteints de MICI. Et lorsque les AIEC sont présents, que ce soit chez les patients atteints de MICI et chez les témoins, ils représentent en moyenne 20 à 30% de la flore E. coli. Nous avons également pu montrer qu’il n’existe pas de différences significatives des scores d’invasion des isolats AIEC chez les patients atteints de MICI et chez les sujets sains. Certaines souches d’AIEC, isolées chez les patients atteints de MC et chez les sujets sains, ont été caractérisées génétiquement par la technique d’électrophorèse sur gel en champ pulsé. Sur ces souches, différents profils génétiques ont été obtenus attestant de la forte variabilité intra- et interindivuelle des AIEC. En conclusion, les AIEC, au vue de leur forte prévalence chez des sujets en bonne santé, seraient plutôt à reconsidérer comme des pathobionts ce qui définit un symbionte pouvant acquérir des propriétés virulentes chez un hôte prédisposé génétiquement en raison de facteurs environnementaux et/ou diététiques et ainsi favoriser l’inflammation intestinale. / Many studies have reported an imbalance of bacterial flora in patients with inflammatory bowel disease (IBD), which includes Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), defined as a dysbiosis, and resulting in an increase in potentially pathogenic bacteria versus a decrease in beneficial bacteria. Previous studies have highlighted the presence of pathogenic strains of E. coli in patients with CD. These strains belong to the pathovar Adherent Invasive E. coli (AIEC) and are characterized by their ability to adhere and invade intestinal epithelial cells, to survive and to multiply in macrophages by inducing an intense synthesis of TNF. In recent years, many studies established a link between AIEC pathovar and CD. Many of these studies have been performed on biopsies of patients with CD. And although the mechanisms of pathogenicity and virulence of the AIEC strain are clearly determined, there are no in-depth studies on the prevalence of AIEC in feces in IBD patients in comparison to healthy individuals. Thus, the goal of this thesis project is to better understand the involvement of AIEC pathovars in IBD at the luminal level. This thesis is based more precisely on the study of the prevalence of AIEC in feces of patients with IBD in comparison to healthy subjects, targeting different points: prevalence and detection of AIEC, their relative proportion compared to total E. coli flora, their invasion capacity, their phylogroup as well as their transmissibility. AIEC are found at luminal level in patients with CD but also in patients with UC, with detection of AIEC in 33% and 2% respectively. In addition, a higher prevalence of these pathovar is present in the feces of healthy individuals (51%) compared to patients with IBD. And when AIEC are present, both in IBD patients and in controls, they represent on average 20 to 30% of the E. coli flora. We have also been able to show that there are no significant differences in AIEC invasion scores in patients with IBD and in healthy subjects. Some AIEC strains, isolated in patients with CD and in healthy subjects, have been genetically characterized by pulsed-field gel electrophoresis. Different genetic profiles have been obtained attesting the high intra- and interindividual variability of AIEC strains. In conclusion, because of their high prevalence in healthy individuals, AIEC should be reconsidered as pathobionts, which defines a symbiont acquiring virulent properties in a genetically predisposed host due to environmental and / or dietary factors and thus promoting intestinal inflammation.

" - Comment apprécions-nous la complexité du monde qui nous entoure ? - En bougeant nos yeux ! - Pourquoi ? - Parce qu'une perception visuelle efficace (avec une acuité maximale !) nécessite de placer l'image des éléments pertinents du champ visuel au niveau d'une petite partie de notre rétine : la fovéa. " Les saccades oculaires sont les mouvements les plus rapides que peut produire notre organisme et sont malgré tout très précises. Le contrôle de ces mouvements représente un défi pour notre cerveau. En effet, ces saccades sont tellement rapides qu'aucune information visuelle ne peut modifier leur trajectoire en cours d'exécution. Mais alors, de quels moyens dispose notre cerveau pour maintenir ces performances tout au long de notre vie? En cas d'imprécision répétée, des mécanismes vont progressivement modifier l'amplitude de nos saccades oculaires afin d'en rétablir la précision. Cette adaptation saccadique repose sur des modifications centrales plastiques. Ce travail de thèse a comme vocation d'élucider les caractéristiques de l'adaptation saccadique chez l'homme. Des approches complémentaires ont permis d'étudier d'une part, l'adaptation des deux grandes catégories de saccades, réactives et volontaires, et d'autre part, l'adaptation en diminution et en augmentation d'amplitude. Nos données permettent de disséquer les mécanismes d'adaptation saccadique dans leur complexité et de mettre en évidence des structures neuronales indispensables à leur mise en place. Notre travail constitue également le support pour le développement de nouvelles procédures de rééducation, basées sur la plasticité oculomotrice.

" - Comment apprécions-nous la complexité du monde qui nous entoure ?- En bougeant nos yeux !- Pourquoi ?- Parce qu'une perception visuelle efficace (avec une acuité maximale !) nécessite de placer l'image des éléments pertinents du champ visuel au niveau d'une petite partie de notre rétine : la fovéa. " Les saccades oculaires sont les mouvements les plus rapides que peut produire notre organisme et sont malgré tout très précises. Le contrôle de ces mouvements représente un défi pour notre cerveau. En effet, ces saccades sont tellement rapides qu'aucune information visuelle ne peut modifier leur trajectoire en cours d'exécution. Mais alors, de quels moyens dispose notre cerveau pour maintenir ces performances tout au long de notre vie? En cas d'imprécision répétée, des mécanismes vont progressivement modifier l'amplitude de nos saccades oculaires afin d'en rétablir la précision. Cette adaptation saccadique repose sur des modifications centrales plastiques. Ce travail de thèse a comme vocation d'élucider les caractéristiques de l'adaptation saccadique chez l'homme. Des approches complémentaires ont permis d'étudier d'une part, l'adaptation des deux grandes catégories de saccades, réactives et volontaires, et d'autre part, l'adaptation en diminution et en augmentation d'amplitude. Nos données permettent de disséquer les mécanismes d'adaptation saccadique dans leur complexité et de mettre en évidence des structures neuronales indispensables à leur mise en place. Notre travail constitue également le support pour le développement de nouvelles procédures de rééducation, basées sur la plasticité oculomotrice.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

De nombreux événements cardiovasculaires se déroulent au cours du sommeil(13).Divers auteurs ont étudié la variabilité du rythme cardiaque durant les différentes phases du sommeil chez le sujet sain (2) ou souffrant de diverses pathologies (3,5). Seules quelques publications décrivent le lien entre le sommeil et la variabilité du rythme cardiaque (4). L’interaction entre la variabilité du rythme cardiaque et les spectres de puissance du signal EEG de sommeil peut être étudiée par une analyse de cohérence (12). Cette méthode donne les fonctions de cohérence, de gain et de décalage de phases entre deux signaux à une fréquence déterminée. Les signaux principaux utilisés pour cette analyse de cohérence sont la bande de puissance de haute fréquence (HF) de la variabilité de l’intervalle RR, reflet de l’activité cardiaque vagale (14), et la bande de puissance de fréquence delta du signal EEG, associée au sommeil lent profond (1), à la fréquence du maximum de cross-spectrum entre ces bandes de puissances. Dans le but de mieux comprendre cette interaction, diverses questions se posent : • Existe-t-il, chez l’homme jeune en bonne santé, une interaction entre les spectres de puissance de l’intervalle RR et du signal EEG ? • Quelle bande de fréquence des puissances du signal EEG est la plus liée à la bande de puissance de haute fréquence de la variabilité de l’intervalle RR au cours du sommeil ? • Quel est l’impact du vieillissement sur ce lien ? • Existe-t-il une altération complète (cohérence, gain, décalage de phase) de l’interaction entre la bande de puissance de HF de l’intervalle RR et la bande de puissance de fréquence delta de sommeil chez l’individu souffrant d’un syndrome d’apnées-hypopnées de sommeil (SAHS) modéré ou sévère ? • Y a-t-il une diminution des valeurs de la cohérence et une modification du décalage de phase entre les signaux de puissance des bandes de HF du signal ECG et de la fréquence delta de l’EEG au cours du sommeil de la personne souffrant d’insomnie chronique primaire? • Les valeurs du gain pourraient-elles être les seules à être altérées chez le patient souffrant d’un trouble dépressif majeur (TDM)? Pour répondre à ces questions, plusieurs groupes ont été constitués : 8 adultes jeunes (18-23 ans)(11), 19 hommes d’âge moyen (36-54 ans) vs. 16 adultes jeunes (16-28 ans)(10), 12 patients souffrant d’un SAHS sévère vs. 12 patients souffrant d’un SAHS modéré à sévère vs. 12 hommes contrôles (9), 14 hommes souffrant d’insomnie chronique primaire vs. 12 adultes contrôles (8), 10 hommes souffrant de TDM vs. 10 hommes contrôles(7). Aucun patient ne présente une autre pathologie que celle décrite et tous ont été sevrés d’éventuelles médications psychotropes. De ces analyses, il apparaît que, chez l’homme jeune en bonne santé, de toutes les bandes de puissance du signal EEG de sommeil, les modifications de la bande de puissance delta est la plus liée aux modifications de la bande de puissance de haute fréquence de la variabilité du rythme cardiaque (11); et que le lien entre les modifications observées entre les bandes de puissance delta et HF est stable malgré l’effet du vieillissement observé dans l’architecture du sommeil et le contrôle de l’activité cardiaque (10). Les patients souffrant de SAHS présentent une perte du contrôle du lien entre le sommeil et la variabilité du rythme cardiaque, avant même l’apparition des symptômes cliniques cardiaques (9). Les personnes souffrant d’insomnie chronique primaire montrent une diminution de la force, voire une instabilité, du lien dynamique entre l’activité cérébrale de sommeil et la variabilité du rythme cardiaque(8). Les patients souffrant de trouble dépressif majeur démontrent une diminution de l’efficacité du lien entre les structures impliquées dans le contrôle du sommeil et les centres cardiovasculaires, mais pas de la force de ce lien (7), comme suggéré par les observations d’une neuroplasticité altérée chez les personnes dépressives (6). L’étude de la relation entre l’activité cérébrale et la variabilité du rythme cardiaque au cours du sommeil pourrait donc permettre une meilleure compréhension des processus neuro-cérébraux impliqués dans le développement des maladies cardiovasculaires mais également des pathologies de sommeil et des maladies psychiatriques. Elle pourrait peut-être, à l’aide d’une technique simple comprenant des enregistrements ECG et EEG au cours du sommeil, anticiper l’apparition de maladies graves cardiovasculaires, bien avant les premiers signes de la pathologie et permettre ainsi l’application de mesures préventives plutôt que curatives. Références. 1. Aeschbach D, Borbély AA. All-night dynamics of the human sleep EEG. J Sleep Res 1993; 2:70-81. 2. Bonnet MH, Arand DL. Heart rate variability: sleep stage, time of night, and arousal influences. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997; 102(5):390-396. 3. Bonnet MH, Arand DL. Heart rate variability in insomniacs and matched normal sleepers. Psychosom Med. 1998 Sep-Oct;60(5):610-5. 4. Brandenberger G, Viola AU, Ehrhart J, Charloux A, Geny B, Piquard F, Simon C. Age-related changes in cardiac autonomic control during sleep. J Sleep Res. 2003; 12(3):173-80. 5. Dingli K, Assimakopoulos T, Wraith PK, Fietze I, Witt C, Douglas NJ. Spectral oscillations of RR intervals in sleep apnoea/hypopnoea syndrome patients. Eur Respir J. 2003; 22: 943-50. 6. Fossati P, Radtchenko A, Boyer P. Neuroplasticity: from MRI to depressive symptoms. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14 Suppl 5:S503-10. 7. Jurysta F, Kempenaers C; Lancini J; Lanquart JP; van de Borne P; Linkowski P. Altered interaction between cardiac vagal influence and delta sleep EEG suggests an altered neuroplasticity in patients suffering from major depressive disorder. Acta Psych Scand (in press) 8. Jurysta F, Lanquart J, Sputaels V, Dumont M, Migeotte PF, Leistedt S, Linkowski P, van de Borne P. The Impact of Chronic Primary Insomnia on the Heart Rate - EEG Variability Link. Clin. Neurophysiol. 2009; 120(6):1054-60. 9. Jurysta F, Lanquart JP, van de Borne P, Migeotte PF, Dumont M, Degaute JP, Linkowski P. The link between cardiac autonomic activity and sleep delta power is altered in men with sleep apnea-hypopnea syndrome. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006; 291(4):R1165-71. 10. Jurysta F, van de Borne P, Lanquart JP, Migeotte PF, Degaute JP, Dumont M, Linkowski P. Progressive aging does not alter the interaction between autonomic cardiac activity and delta EEG power. Clin Neurophysiol. 2005; 116(4):871-7. 11. Jurysta F, van de Borne P, Migeotte PF, Dumont M, Lanquart JP, Degaute JP, Linkowski P. A study of the dynamic interactions between sleep EEG and heart rate variability in healthy young men. Clin. Neurophysiol. 2003; 114(11):2146-55. 12. Koopmans LH. The Spectral Analysis of Time Series. Academic Press. New York and London, 1974. 13. Lavery CE, Mittleman MA, Cohen MC, Muller JE, Verrier RL. Nonuniform nighttime distribution of acute cardiac events: a possible effect of sleep states. Circulation. 1997; 96(10):3321-7. 14. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Eur Heart J 1996; 17: 354-381.

« - Comment apprécions-nous la complexité du monde qui nous entoure ?- En bougeant nos yeux !- Pourquoi ?- Parce qu’une perception visuelle efficace (avec une acuité maximale !) nécessite de placer l’image des éléments pertinents du champ visuel au niveau d’une petite partie de notre rétine : la fovéa. » Les saccades oculaires sont les mouvements les plus rapides que peut produire notre organisme et sont malgré tout très précises. Le contrôle de ces mouvements représente un défi pour notre cerveau. En effet, ces saccades sont tellement rapides qu’aucune information visuelle ne peut modifier leur trajectoire en cours d’exécution. Mais alors, de quels moyens dispose notre cerveau pour maintenir ces performances tout au long de notre vie? En cas d’imprécision répétée, des mécanismes vont progressivement modifier l’amplitude de nos saccades oculaires afin d’en rétablir la précision. Cette adaptation saccadique repose sur des modifications centrales plastiques. Ce travail de thèse a comme vocation d’élucider les caractéristiques de l’adaptation saccadique chez l’homme. Des approches complémentaires ont permis d’étudier d’une part, l’adaptation des deux grandes catégories de saccades, réactives et volontaires, et d’autre part, l’adaptation en diminution et en augmentation d’amplitude. Nos données permettent de disséquer les mécanismes d’adaptation saccadique dans leur complexité et de mettre en évidence des structures neuronales indispensables à leur mise en place. Notre travail constitue également le support pour le développement de nouvelles procédures de rééducation, basées sur la plasticité oculomotrice. / “- How can we appreciate the complexity of the surrounding word? - By moving our eyes! - Why? - Because an efficient visual perception (with a maximal acuity!) necessitates placing the image of pertinent element from the visual scene at the level of a small part of our retina: the fovea.” Ocular saccades are the fastest movements our organism can produce and they are also highly precise. The control of these movements is a challenge for our brain. Indeed, these saccades are so fast that no visual information can be used during their execution to modify their trajectory. But then, what means does our brain have to maintain these performances all life long? In case of repeated inaccuracies, some mechanisms will progressively modify the amplitude of our ocular saccades in order to restore accuracy. This saccadic adaptation relies on central plastic modifications. The work of this doctorate has the vocation to elucidate the characteristics of saccadic adaptation in Human. Complimentary approaches allowed to study on one side, the adaptation of the two main saccade categories, reactive saccades and voluntary saccades, and on another side, the adaptation decreasing and increasing saccade amplitude. Our data dissects the complexity of mechanisms underlying saccadic adaptation and highlights the neural substrates necessary for these adaptive changes to take place. Our work constitutes also the basis for the development of new rehabilitation procedures, usingoculomotor plasticity.

Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La fréquence de l’asthme augmente au Vietnam, mais les moyens de diagnostic et d’évaluation fonctionnelle sont limités. Une étude précédente utilisant la technique des oscillations forcées a montré une différence de résistance des voies aériennes entre enfants français et vietnamiens à l’âge de 10 ans mais pas à 6 ans. Si l’hypothèse d’une différence ethnique significative est correcte, alors des différences semblables devraient aussi exister à l’âge adulte. Pour tester l’hypothèse, une étude par pléthysmographie a été mise en place pour mesurer la résistance des voies aériennes et la résistance spécifique des voies aériennes chez de jeunes adultes sains en France et au Vietnam. Nous avons profité de l’étude pour établir des valeurs de référence pour les volumes pulmonaires dans ces populations. La résistance des voies aériennes est significativement plus grande chez les sujets vietnamiens que chez les caucasiens, mais il n’y a aucune différence de résistance spécifique des voies aériennes. Au final, l’étude ne montre pas de différence de calibre des voies aériennes normalisé pour le volume pulmonaire liée l’ethnie, à l’âge adulte. La taille debout est le facteur prédictif le plus important pour la capacité pulmonaire totale, tandis que l’ethnicité est un facteur important pour la capacité vitale et le rapport du volume résiduel à la capacité pulmonaire totale. Cette étude est la première qui fournit des valeurs de référence pour la résistance des voies aériennes, la résistance spécifique des voies aériennes et les volumes pulmonaires par pléthysmographie chez l’adulte vietnamien. La pléthysmographie a été validée à Hanoi et l’étude a permis la formation d’un nouveau groupe de travail sur le diagnostic et la prise en charge de l’asthme au Vietnam / Despite the increasing prevalence of asthma in Viet Nam, the country has limited means for respiratory function testing. A previous study using the forced oscillation technique suggested lower respiratory resistance between French and Vietnamese children at 10 years but not 6 years of age. If the hypothesis of a significant ethnic difference in airway caliber is correct, then similar differences should exist at adult age. To test the hypothesis, a plethysmographic study was set up to measure airway resistance and specific airway resistance in healthy young adults in France and Viet Nam. We took advantage of the study to provide reference values for lung volume in these populations. Airway resistance is significantly larger in Vietnamese than in Caucasians but there is no difference in specific airway resistance. Altogether the study does not support the consequence of a putative ethnic difference in childhood airway caliber on airway resistance normalized for lung volume at adult age. The standing height is the best predictor of the total lung capacity, while ethnicity is an important predictor of vital capacity and of the residual volume to total lung capacity ratio. This is the first study which provides reference values for airway resistance, specific airway resistance and lung volumes by plethysmography in healthy young Vietnamese adults. Plethysmography was validated in the north of Viet Nam, and the study allowed initiating a young working group on asthma diagnosis in Vietnam

Il a été observé dans le cadre d'enquêtes épidémiologiques tentant d'expliquer le « French Paradox » qu'une consommation modérée et journalière de vin permet d'abaisser quantitativement les risques d'apparition d'accidents cardiovasculaires et/ou de cancer. La communauté scientifique s'est particulièrement intéressée aux vins rouges ou blancs, mais les études portant sur le vin de Champagne sont rares. Partant du Champagne en bouteille, il s'est donc agi dans un premier temps de préparer trois "blocs" représentant la totalité des constituants du Champagne en distinguant les Blancs de blanc des Blancs de noirs. Ils ont été séparés par Chromatographie de Partage Centrifuge, « bioguidée » en fonction des réponses des fractions à des tests d'activité biologique. Ainsi, en plus de celles connues jusque là, six nouvelles molécules ont pu être caractérisées par Résonance Magnétique Nucléaire et/ou spectrométries de masse et ultraviolette. Leurs propriétés biologiques ont alors été étudiées plus en détails, et en particulier dans les domaines de l'hémato-oncologie et de la neurobiologie. Des activités cytotoxiques et antiprolifératives sur des lignées cellulaires cancéreuses, un rôle protecteur sur des mitochondries isolées de cerveau de rat mises en anoxie et une inhibition de l'acétylcholinestérase, enzyme impliquée dans la maladie d'Alzheimer, ont clairement été identifiées in vitro pour les fractions issues des vins de Champagne. Leur pénétration au sein du cytoplasme de neurones, visualisée par des expériences de microscopie confocale de fluorescence, permet de faire l'hypothèse d'une action in vivo. L'analyse par cytométrie de flux des mécanismes biologiques impliqués dans les processus cytotoxiques et antiprolifératifs révèlent un phénomène apoptotique et une dérégulation du cycle cellulaire des lignées cancéreuses employées. De plus l'utilisation de puces à ADN nous a permis d'émettre des hypothèses quand aux voies de signalisation empruntées. En dehors de ces propriétés qui passent par des mécanismes moléculaires spécifiques, les constituants actifs du vin de champagne, assez largement représentés par des molécules polyphénoliques, ont fait l'objet de mesures de leurs propriétés rédox. L'étude menée in vivo sur la capacité antioxydante plasmatique de sujets sains après ingestion de deux coupes de Champagne démontre une contribution des substances naturelles des vins de Champagne dans la protection contre les espèces oxygénées réactives délétères pour l'organisme. Cette capacité antioxydante plasmatique est corrélée à une nette diminution du nombre de substances oxydantes plasmatiques, trente minutes après l'ingestion.