Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La méthode de référence pour l’évaluation de la capacité d’exercice est l’Exploration Fonctionnelle d’eXercice (EFX). En pratique, pour des problèmes de coût, de matériel et d’expertise médicale, l’EFX n’est pas réalisée chez tous les sujets dont la capacité d’exercice mérite d’être explorée. Le test de marche de 6 minutes (6MWT) ne présente pas ces inconvénients mais ne donne pas d’informations sur les adaptations physiologiques au cours de cet exercice. L’objectif de ce travail de thèse était de concevoir une méthode non invasive de monitorage des adaptations ventilatoires et locomotrices. L’accent a été porté sur le respect du caractère spontané de ces adaptations. La pléthysmographie respiratoire d’inductance (RIP) et l’accélérométrie ont été choisies pour l’évaluation de ces adaptations. Les performances de ces nouvelles méthodes de monitorage sont acceptables pour ces deux dimensions. La confrontation de notre méthode RIP au pneumotachographe, outil de référence, objective des coefficients de corrélations compris entre 0,81 et 0,96 pour le volume courant(Vt), les temps inspiratoires (Ti) et expiratoires (Te). De même, la confrontation de notre méthode accélérométrique avec le contrôle vidéographique montre des coefficients de corrélations de 0,99 pour les paramètres locomoteurs : cadence, longueur moyenne du pas et détermination automatique des distances parcourues (6MWD). La comparaison des profils ventilatoires et locomoteurs entre contrôles et sujets obèses révèle qu’une discrimination est possible (p<0,01 pour Vt, Ti, Te et p<0 ,001 pour cadence, longueur moyenne de pas et 6MWD). Ainsi, même une population sans pathologie respiratoire comme la population obèse sans comorbidités, choisie comme modèle d’étude dans ce travail, peut être discriminée par notre méthode de monitorage. Ces résultats sont encourageants au regard de l’amélioration de la prise en charge des sujets obèses et laissent entrevoir des perspectives tant au niveau technologique qu’à un niveau clinique plus large pour, par exemple, les sujets atteints de pathologies respiratoires susceptibles de limiter leur capacité d’effort. / The reference method for assessment of exercise capacity is the cardio-pulmonary exercise testing (CPET). Nevertheless, CPET is expensive, time consuming, requires specifics skills and is not used for all subjects needing exercise capacity assessment. The 6 minute walk test (6MWT) is free of these disadvantages but does not give basic information about physiological adaptation induced by walking. The aim of this study was to design a non-invasive method for ventilatory and locomotor monitoring. Respect of the spontaneous aspects of these adaptations was considered. Respiratory inductive plethysmography (RIP) was considered for ventilatory evaluation whereas locomotor adaptation was assessed with a tri-axial accelerometer. These new methods provided acceptable results for ventilatory and locomotor dimensions. Confronting our new RIP method with a pneumotachograph as a reference device, we found correlation coefficients from. 0.81 to 0.96 for determination of tidal volume (Vt), inspiratory (Ti) and expiratory time (Te). Confronting our accelerometric method with video recordings as control, we found significant correlation coefficients (r=0.99 and p< 0.001) for determination of cadence, mean step length and automatic distance covered (6MWD) during the 6MWT. Comparisons of ventilatory and locomotor pattern of control and obese without comorbidities showed that discriminating their pattern was possible (p<0.01 for Vt, Ti, Te and p<0.001 for cadence, mean step length and 6MWD). These results imply that even a population without respiratory disorders as the obese population considered in this study, can be discriminated with our monitoring method. It can be concluded that this method is promising for improvement of care to obese subjects and raises technological and clinical perspectives for subjects with respiratory disorders

L'objectif premier de ce travail a été la mise au point d'une méthode nouvelle d'évaluation des résistances respiratoires, basée sur les différences entre les variations de sections du thorax et de l'abdomen, mesurées par pléthysmographie à variation d'inductance. L'évaluation de cette différence a été examinée par différentes formulations de la distance Thorax-Abdomen. C'est la distance entre asters (aster : représentation vectorielle des quatre premières harmoniques d'une décomposition en série de Fourier de chaque cycle respiratoire), qui présente la plus grande sensibilité, la plus faible variabilité et la meilleure reproductibilité. Chez des sujets sains, cette distance augmente significativement avec des charges résistives croissantes (3 à 13 cmH2O.l-1.s), additionnées sur la totalité du cycle respiratoire, aussi bien dans la position assise qu'en décubitus dorsal. Les droites de régressions distances-résistances des différents sujets, sont parallèles entre elles, suggérant la possibilité d'utiliser une droite de pente commune pour évaluer les variations de résistance respiratoire. Un essai de validation de la méthode, au cours de tests à la méthacholine, ne nous a pas permis de montrer une augmentation de la distance Thorax-Abdomen avec la résistance des voies aériennes, mesurée par pléthysmographie corporelle, chez tous les sujets. Au cours d'addition de charges résistives chez le sujet sain, l'étude des caractéristiques ventilatoires et de la variabilité cardiaque a montré (1) une augmentation significative des durées inspiratoires et expiratoires et du volume courant, une faible diminution de la ventilation minute comme en témoigne les faibles variations de la teneur en CO2 du gaz expiré, alors que la forme des cycles respiratoires et le rapport durée inspiratoire/durée totale restent inchangés, et (2) pas de modification de la valeur moyenne de la période cardiaque mais une augmentation de la variabilité, essentiellement en raison d'une augmentation de l'arythmie sinusale d'origine respiratoire. Il n'existe pas de différence significative entre les indices spécifiques de l'arythmie sinusale d'origine respiratoire, à une même fréquence respiratoire, qu'elle résulte d'une addition de résistance ou qu'elle soit obtenue par une ventilation à fréquence imposée.

L’alimentation maternelle conditionne la santé métabolique et cardiovasculaire de la progéniture, mais l’impact sur les systèmes sensoriels reste peu étudié. L’olfaction joue un rôle comportemental crucial pour l’évitement des dangers et pour la prise alimentaire. Dès le plus jeune âge, les odeurs participent à l’établissement des préférences alimentaires, qui influencent les habitudes alimentaires de l’adulte. Le système olfactif repose sur le fonctionnement de neurones qui se développent pendant la vie embryonnaire, continuent leur maturation après la naissance et sont continuellement régénérés au cours de la vie. Ces neurones sont en permanence modulés par les facteurs métaboliques. Les patients atteints de troubles métaboliques ont plus de risques de présenter des altérations de la perception des odeurs, et l’exposition à une alimentation de type obésogène ou diabétogène induit des perturbations olfactives chez le rongeur.Le but de cette thèse était d’explorer les effets d’une exposition périnatale au gras et au sucre, à travers l’alimentation maternelle pendant les périodes de préconception, gestation et lactation, sur la physiologie olfactive de souris juvéniles.L’alimentation grasse et sucrée (high-fat high-sucrose, HFHS) a modifié la composition lipidique du lait maternel. La caractérisation métabolique des petits a révélé un surpoids, un excès de masse grasse épididymaire et une hyperleptinémie chez les petits provenant d'une mère sous alimentation HFHS. Les capacités olfactives évaluées lors d'un test de nourriture enfouie et par mesure du comportement de flairage induit par les odeurs étaient altérées chez les petits dont la mère a été exposée à l'alimentation HFHS. Cependant, nos résultats n’ont pas montré de modification de la sensibilité de l’épithélium olfactif (EO) ou de l’expression des gènes codant pour les éléments de la cascade de transduction olfactive. L’exploration du traitement central du signal olfactif a révélé un impact de l’alimentation maternelle HFHS sur le degré de ramification dendritique des interneurones du bulbe olfactif. En revanche, l’activation des neurones dans le cortex piriforme après une exposition odorante n’était pas modifiée.Ainsi, l'alimentation maternelle HFHS pendant les périodes de développement des petits induit chez les mâles des altérations de la perception olfactive, sans perturbation de la détection des odeurs par l'EO, mais associées à des modifications neuronales dans les structures olfactives centrales. La leptine, hormone métabolique connue pour son action sur l’olfaction et sur le développement neuronal, pourrait être à l’origine de ces déficits olfactifs. / The influence of maternal diet on progeny’s health has been thoroughly investigated regarding metabolic and cardiovascular diseases, but the impact on sensory systems remains unknown. Olfaction is of great behavioral importance for avoiding hazards and for feeding behavior. In childhood especially, olfaction participates in establishing food preferences, which partly determine adult eating habits. The olfactory system is made of sensory neurons that develop during the embryonic life, pursue their maturation after birth and are continuously regenerated over life. Olfactory neurons activity can be modulated by metabolic factors. Patients with metabolic disorders are at risk of impaired olfactory sensitivity. Adult mice exposed to an obesogenic or diabetogenic diet exhibit disrupted olfactory behavior.The aim of this thesis was to investigate the effect of a perinatal exposure to fat and sugar, through maternal diet during preconception, gestation and lactation, on the olfactory system of young mice.Maternal high fat high sugar (HFHS) diet modified milk lipids composition. When investigating pups’ metabolic phenotype, overweight, increased epididymal fat and hyperleptinemia were revealed in pup’s born from dams fed with the HFHS diet. Olfactory abilities were assessed in a buried food test and by measuring odor-induced sniffing behavior and were disrupted in the progeny of HFHS diet fed dams. However, olfactory epithelium sensitivity and gene expression of constituents of the olfactory transduction cascade were not affected by maternal HFHS diet. When investigating olfactory central processing, dendritic complexity of interneurons in the olfactory bulb was found to be affected by maternal HFHS diet. Meanwhile, neuronal activation in piriform cortex was not altered.These results show that maternal HFHS diet during pups’ development alters olfactory perception in male progeny, without impairing odor detection by the OE, and associated with neuronal modifications in olfactory central areas. Leptin is a metabolic hormone known to influence olfaction and neurons development which could have induced the olfactory defects.

L'objectif de cette thèse est de détailler les effets respiratoires induits par les associations de l'éthanol au THC et de l'éthanol au GHB. Les études ont été menées chez l'animal non anesthésié par pléthysmographie corps entier pendant les quatre heures suivant l'administration intrapéritonéale. Dans une première étape, les effets respiratoires de la prise isolée d'éthanol et de GHB ont été étudiés. Ces deux substances modifient le mode respiratoire : l'éthanol provoquant une tachypnée dès 3 g.kg-1, le GHB une respiration apneustique dès 600 mg.kg-1, sans insuffisance respiratoire (PaO2 normale). Les modifications des gaz du sang observées : acidémie pour l'éthanol et alcalose pour le GHB sont d'origine métabolique. A ces doses, ces deux substances perturbent aussi la conscience des animaux et la thermorégulation : l'éthanol induit une hypothermie et le GHB une évolution triphasique de la température : hypothermie/hyperthermie/ hypothermie. Les dosages sanguins et les études cinétiques menés lors de ces études confirment la vraisemblance de notre modèle et sa pertinence clinique et médicolégale. L'étude des associations à l'éthanol montre que les effets respiratoires du THC et du GHB sont conservés, seule leur association à la dose de 3 g.kg-1 d'éthanol a provoqué une baisse de la ventilation minute avec réduction du débit inspiratoire mais selon des mécanismes différents : baisse du volume courant pour l'association THC-éthanol et augmentation de la durée des apnées expiratoires pour celle du GHB à l'éthanol. Pour cette dernière, l'interaction cinétique observée après administration intrapéritonéale n'explique pas l'intensité du phénomène, une potentialisation est probable.

La buprénorphine (BUP) peut être responsable d’une dépression respiratoire à l’origine d’intoxications graves parfois mortels. Cependant, les mécanismes exacts de ces effets respiratoires délétères ne sont pas encore clairement établis. Les objectifs de cette thèse étaient d’analyser la variabilité des effets respiratoires de la BUP en y intégrant : 1) le rôle exact de la P-glycoprotéine (P-gp) 2) le rôle de l’acquisition d’une tolérance aux opioïdes, tout en précisant les différences potentielles entre tolérance aux effets analgésiques et respiratoires et les mécanismes moléculaires mis en jeu. Pour cela, nous avons étudié en pléthysmographie les effets respiratoires de la BUP et de son métabolite actif la norbuprénorphine (NBUP) chez la souris Fvb femelle. Nous avons mesuré leur transport par la P-gp à la barrière hémato-encéphalique (BHE) en perfusion cérébrale in situ, après inhibition pharmacologique ou suppression du gène codant pour la P-gp. Nous avons étudié la part de variabilité dans ces effets, attribuable au sexe et à la souche de souris. Nous avons ainsi démontré que la P-gp exprimée à la BHE joue un rôle-clé dans la protection contre les effets respiratoires délétères induits par la BUP, en empêchant l’entrée dans le compartiment encéphalique de son métabolite, la NBUP. Nous avons observé que les souris Fvb femelles sont plus sensibles à la toxicité respiratoire de la BUP que les souris Fvb mâles qui sont, eux-mêmes plus sensibles à ces effets que les souris Swiss mâles, sans que la P-gp ne soit à aucun moment impliquée dans cette variabilité. Enfin, nous avons montré qu’une tolérance aux effets analgésiques et respiratoires de la BUP se développe de façon significativement plus réduite chez les souris Fvb déficientes en P-gp, suggérant un rôle crucial pour ce transporteur dans l’acquisition et l’expression de la tolérance à la BUP. Par ailleurs, nous avons montré qu’après administration répétée de morphine, apparait une tolérance plus faible à ses effets respiratoires qu’à ses effets analgésiques. La mise en évidence d’une superactivation de l’adénylate cyclase dans la région périaqueducale impliquée dans les effets antinociceptifs des opioïdes, et non dans le tronc cérébral qui contient les centres de régulation de la ventilation, pourrait au moins en partie, expliquer cette différence d’intensité de tolérance observée. Enfin, pour compléter nos travaux expérimentaux, nous avons réalisé deux mini-revues bibliographiques pour, d’une part faire la synthèse des mécanismes de la tolérance aux opioïdes et de leur rôle dans la dépression respiratoire et d’autre part, analyser les situations déjà rapportées d’effets cliniques nés d’interactions médicamenteuses médiées par la P-gp. / Buprenorphine (BUP) may be responsible for respiratory depression resulting in serious andsometimes fatal poisonings. However, the exact mechanisms leading to these deleterious respiratoryeffects still remain unclear. The objectives of this thesis were to study the variability of BUP-inducedrespiratory effects by focusing on: 1) the involvement of P-glycoprotein 2) the role of tolerance to opioids in addition to investigating possible differences among tolerance to opioid-related antinociceptive and respiratory effects as well as the involved molecular mechanisms. We studied the respiratory effects of BUP and its active metabolite, norbuprenorphine (NBUP) using plethysmography in female Fvb mice. We measured P-gp-related transport of BUP and NBUP at the blood-brain barrier (BBB) using in situ brain perfusion after pharmacological P-gp inhibition as well as in P-gp knock-out mice. We also studied the role of gender and mice strain in the variability of BUP-related respiratory effects. We showed that P-gp at the BBB plays a key-protective role against BUP-related respiratory effects by limiting NBUP distribution into the brain. We observed that female Fvb mice are more sensitive to BUP-induced deleterious respiratory effects than male Fvb mice thatare more sensitive than male Swiss mice. Furthermore, we assessed that gender- and strain-attributedvariability is not related to P-gp. Finally, we demonstrated that tolerance to BUP-induced antinociceptive and respiratory effects is significantly reduced in P-gp knockout mice in comparison to controls, suggesting a critical role for P-gp in tolerance to BUP. In parallel, we showed that repeated administration of morphine results in reduced tolerance to its respiratory effects in comparison to its antinociceptive effects. Adenylate cyclase super-activation that we evidenced in the periaqueductal grey matter, the area involved in opioid-related analgesia control, but not in the brainstem, the area that contains centres of ventilation regulation, may at least in part be responsible for these observed differences in tolerance. Finally, to complete our experimental researches, we performed two mini-reviews, aiming at summarizing the various mechanisms of tolerance and their involvement in respiratory depression in addition to highlighting the importance of drug-drug interactions leading to P-glycoprotein inhibition in the occurrence of deleterious clinical effects.

Le syndrome d'ondine est une maladie génétique rare caractérisée par une hypoventilation pendant le sommeil, des apnées et une absence de réponse au CO2. La majorité des patients ont une mutation hétérozygote à expansion d'alanine du gène PHOX2B, important dans le développement du système nerveux autonome. Notre objectif est d'étudier le rôle de Phox2b dans le contrôle de la ventilation et de valider un modèle murin du syndrome d'Ondine. Grâce à une plateforme d'exploration fonctionnelle originale permettant les mesures non invasives dans un environnement contrôlé en température et en gaz des variables cardiorespiratoires chez le souriceau, nous avons analysé in vivo deux modèles de souris hétérozygotes pour Phox2b. Les souriceaux hétérozygotes Phox2b+/-, issus d'une invalidation d'un allèle Phox2b, présentent une instabilité ventilatoire associée à une activité tonique anormalement élevée de leurs chémorécepteurs périphériques. Leur phénotype ventilatoire dépend fortement de la température ambiante. La reproduction de la mutation humaine majoritaire, une insertion de 7 alanines (souriceaux Phox2b27Ala/+) chez le souriceau, produit un phénotype similaire au syndrome d'Ondine. Ces souriceaux meurent rapidement d'apnée centrale à la naissance. Ils ont une perte spécifique de neurones exprimant de neurones du noyau rétrotrapézoïde/groupe respiratoire parafacial (RTN/pFRG) impliqués dans la chémoréception centrale et la rythmogenèse, ce qui montre le rôle important du RTN/pFRG dans la chémosensibilité au CO2, et dans la rythmogénèse respiratoire néonatale / Ondine syndrome is a rare genetic disease characterized by hypoventilation during sleep, apneas and the absence of ventilatory response to CO2. The majority of patients carry a heterozygous mutation with polyalanine expansion of PHOX2B gene, which is important in the development of autonomous nervous system. We aim to study the role of Phox2b in ventilatory control and to validate a mouse model of Ondine syndrome. We used a platform that allows in vivo, non-invasive measurements of cardiorespiratory variables in newborn mice in controlled temperature and gas conditions. Heterozygous Phox2b+/- pups, which were obtained by invalidation of one allele of Phox2b, show ventilatory instability with augmented tonic activity of peripheral chemoreceptor. Their ventilatory phenotype strongly depends on ambient temperature. Reproducing in mice Phox2b mutation, which is frequently observed in patients, an insertion of 7 alanines (mutant pups Phox2b27Ala/+) produces a similar phenotype to Ondine syndrome. These newborn mice rapidly die of central apnea after birth. Phox2b27Ala/+ pups have a specific loss of neurons expressing Phox2b in retrotrapezoïd nucleus/parafacial respiratory group (RTN/pFRG) involved in central chemoreception and in rhythmogenesis, showing the important role of RTN/pFRG in CO2 chemosensitivity, and in respiratory rhythmogenesis at birth

Les signaux des variations de sections thoracique (Tho) et abdominale (Abd) obtenus par<br />pléthysmographie respiratoire par inductance ont été analysés pour 1) détecter des limitations<br />inspiratoires de débit chez le sujet sain induites à l'aide d'un dispositif mis au point au<br />laboratoire; cette méthode de détection est basée sur l'analyse de la forme du signal Abd, 2)<br />évaluer les variations de volume pulmonaire afin d'en déduire l'évolution des fuites au cours<br />de la nuit, chez des patients ayant des maladies neuromusculaire sous ventilation assistée;<br />pour faire cette évaluation, les variations d'amplitudes des signaux Tho et Abd ont été<br />utilisées et 3) détecter les déglutitions provoquées par ingestion d'eau chez des personnes<br />âgées; cette détection utilise le signal débit, obtenu par dérivation du signal volume calculé à<br />partir des signaux Abd et Tho. Aucune de ces trois analyses n'a nécessité l'étalonnage du<br />système de pléthysmographie respiratoire par inductance.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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