Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La douleur est un enjeu majeur de santé publique. Les prescriptions, et par voie de conséquence les intoxications au tramadol ont explosé récemment. Cet opioïde atypique présente des effets adverses variés, incluant dépression respiratoire, convulsions et syndrome sérotoninergique. Nos travaux chez le rat nous ont permis de montrer que la toxicité respiratoire induite par le tramadol était modérée mais aggravée en cas de co-administration de diazépam. Concernant les convulsions, celles-ci apparaissaient rapidement, étaient généralisées et accompagnées d’un état de mal épileptique. Ces convulsions n’étaient pas liées au syndrome sérotoninergique puis qu’indépendantes de la sérotonine. Nous avons suggéré à l’origine des convulsions induites par le tramadol, une modulation allostérique par cet opioïde des récepteurs GABAA entraînant probablement leur inhibition. Enfin, le syndrome sérotoninergique induit par le tramadol était caractérisé par des manifestations cliniques typiques accompagnées d’une encéphalopathie modérée à l’EEG. Nos résultats suggéraient aussi la nécessité d’une approche EEG systématique en complément des observations cliniques pour un diagnostic plus juste du syndrome sérotoninergique d’origine toxique. Pour reverser la toxicité neuro-respiratoire du tramadol, l’association diazépam/naloxone semblait être le traitement le plus efficace à proposer, abolissant les convulsions électro-cliniques, réduisant significativement les effets respiratoires délétères et faisant disparaître les signes sérotoninergiques. KGNOP1, un hybride bifonctionnel opioïde/anti-nociceptine, proposé comme alternative au tramadol pour traiter les douleurs neuropathique et par excès de nociception, présentait une efficacité et une sécurité d’emploi meilleures que le tramadol et la morphine, malgré des effets respiratoires délétères importants. En revanche, une tolérance rapide à ses effets analgésiques pourrait questionner son utilisation chez l’homme / Pain is a major public health issue. Tramadol prescriptions and their consequent poisonings have increased recently. This atypical opioid has various adverse effects including respiratory depression, seizures and serotonin syndrome. In our rat study, we demonstrated that tramadol-induced respiratory toxicity was moderate and worsened by diazepam co-administration. Tramadol-induced seizures were of rapid onset, generalized and accompanied by status epilepticus. Seizures were not related to serotonin syndrome since not induced by serotonin. We suggested tramadol-induced allosteric modulation of GABAA receptors resulting in its inhibition to explain tramadol-attributed seizures. Finally, tramadol-induced serotonin syndrome was responsible for well-characterized clinical symptoms accompanied by mild encephalopathy on the EEG. Interestingly, our results suggested that EEG study was required for an accurate diagnosis of serotonin syndrome in addition to the clinical observations. In order to treat tramadol-induced toxicity, diazepam/naloxone combination appears to be the best treatment to abolish tramadol-induced electro-clinic seizures, to reduce its deleterious respiratory effects, and to reverse its serotonin toxicity. KGNOP1, a bi-functional opioid/anti-nociceptin hybrid suggested as alternative compound to tramadol in the treatment of neuropathic and nociceptive pains, showed advantages with improved efficacy and safety in comparison to tramadol and morphine, despite important deleterious respiratory effects. However, the onset of rapid tolerance to its analgesic effects questioned the possible administration of this hybrid to humans

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La buprénorphine (BUP) peut être responsable d’une dépression respiratoire à l’origine d’intoxications graves parfois mortels. Cependant, les mécanismes exacts de ces effets respiratoires délétères ne sont pas encore clairement établis. Les objectifs de cette thèse étaient d’analyser la variabilité des effets respiratoires de la BUP en y intégrant : 1) le rôle exact de la P-glycoprotéine (P-gp) 2) le rôle de l’acquisition d’une tolérance aux opioïdes, tout en précisant les différences potentielles entre tolérance aux effets analgésiques et respiratoires et les mécanismes moléculaires mis en jeu. Pour cela, nous avons étudié en pléthysmographie les effets respiratoires de la BUP et de son métabolite actif la norbuprénorphine (NBUP) chez la souris Fvb femelle. Nous avons mesuré leur transport par la P-gp à la barrière hémato-encéphalique (BHE) en perfusion cérébrale in situ, après inhibition pharmacologique ou suppression du gène codant pour la P-gp. Nous avons étudié la part de variabilité dans ces effets, attribuable au sexe et à la souche de souris. Nous avons ainsi démontré que la P-gp exprimée à la BHE joue un rôle-clé dans la protection contre les effets respiratoires délétères induits par la BUP, en empêchant l’entrée dans le compartiment encéphalique de son métabolite, la NBUP. Nous avons observé que les souris Fvb femelles sont plus sensibles à la toxicité respiratoire de la BUP que les souris Fvb mâles qui sont, eux-mêmes plus sensibles à ces effets que les souris Swiss mâles, sans que la P-gp ne soit à aucun moment impliquée dans cette variabilité. Enfin, nous avons montré qu’une tolérance aux effets analgésiques et respiratoires de la BUP se développe de façon significativement plus réduite chez les souris Fvb déficientes en P-gp, suggérant un rôle crucial pour ce transporteur dans l’acquisition et l’expression de la tolérance à la BUP. Par ailleurs, nous avons montré qu’après administration répétée de morphine, apparait une tolérance plus faible à ses effets respiratoires qu’à ses effets analgésiques. La mise en évidence d’une superactivation de l’adénylate cyclase dans la région périaqueducale impliquée dans les effets antinociceptifs des opioïdes, et non dans le tronc cérébral qui contient les centres de régulation de la ventilation, pourrait au moins en partie, expliquer cette différence d’intensité de tolérance observée. Enfin, pour compléter nos travaux expérimentaux, nous avons réalisé deux mini-revues bibliographiques pour, d’une part faire la synthèse des mécanismes de la tolérance aux opioïdes et de leur rôle dans la dépression respiratoire et d’autre part, analyser les situations déjà rapportées d’effets cliniques nés d’interactions médicamenteuses médiées par la P-gp. / Buprenorphine (BUP) may be responsible for respiratory depression resulting in serious andsometimes fatal poisonings. However, the exact mechanisms leading to these deleterious respiratoryeffects still remain unclear. The objectives of this thesis were to study the variability of BUP-inducedrespiratory effects by focusing on: 1) the involvement of P-glycoprotein 2) the role of tolerance to opioids in addition to investigating possible differences among tolerance to opioid-related antinociceptive and respiratory effects as well as the involved molecular mechanisms. We studied the respiratory effects of BUP and its active metabolite, norbuprenorphine (NBUP) using plethysmography in female Fvb mice. We measured P-gp-related transport of BUP and NBUP at the blood-brain barrier (BBB) using in situ brain perfusion after pharmacological P-gp inhibition as well as in P-gp knock-out mice. We also studied the role of gender and mice strain in the variability of BUP-related respiratory effects. We showed that P-gp at the BBB plays a key-protective role against BUP-related respiratory effects by limiting NBUP distribution into the brain. We observed that female Fvb mice are more sensitive to BUP-induced deleterious respiratory effects than male Fvb mice thatare more sensitive than male Swiss mice. Furthermore, we assessed that gender- and strain-attributedvariability is not related to P-gp. Finally, we demonstrated that tolerance to BUP-induced antinociceptive and respiratory effects is significantly reduced in P-gp knockout mice in comparison to controls, suggesting a critical role for P-gp in tolerance to BUP. In parallel, we showed that repeated administration of morphine results in reduced tolerance to its respiratory effects in comparison to its antinociceptive effects. Adenylate cyclase super-activation that we evidenced in the periaqueductal grey matter, the area involved in opioid-related analgesia control, but not in the brainstem, the area that contains centres of ventilation regulation, may at least in part be responsible for these observed differences in tolerance. Finally, to complete our experimental researches, we performed two mini-reviews, aiming at summarizing the various mechanisms of tolerance and their involvement in respiratory depression in addition to highlighting the importance of drug-drug interactions leading to P-glycoprotein inhibition in the occurrence of deleterious clinical effects.