Le syndrome d'ondine est une maladie génétique rare caractérisée par une hypoventilation pendant le sommeil, des apnées et une absence de réponse au CO2. La majorité des patients ont une mutation hétérozygote à expansion d'alanine du gène PHOX2B, important dans le développement du système nerveux autonome. Notre objectif est d'étudier le rôle de Phox2b dans le contrôle de la ventilation et de valider un modèle murin du syndrome d'Ondine. Grâce à une plateforme d'exploration fonctionnelle originale permettant les mesures non invasives dans un environnement contrôlé en température et en gaz des variables cardiorespiratoires chez le souriceau, nous avons analysé in vivo deux modèles de souris hétérozygotes pour Phox2b. Les souriceaux hétérozygotes Phox2b+/-, issus d'une invalidation d'un allèle Phox2b, présentent une instabilité ventilatoire associée à une activité tonique anormalement élevée de leurs chémorécepteurs périphériques. Leur phénotype ventilatoire dépend fortement de la température ambiante. La reproduction de la mutation humaine majoritaire, une insertion de 7 alanines (souriceaux Phox2b27Ala/+) chez le souriceau, produit un phénotype similaire au syndrome d'Ondine. Ces souriceaux meurent rapidement d'apnée centrale à la naissance. Ils ont une perte spécifique de neurones exprimant de neurones du noyau rétrotrapézoïde/groupe respiratoire parafacial (RTN/pFRG) impliqués dans la chémoréception centrale et la rythmogenèse, ce qui montre le rôle important du RTN/pFRG dans la chémosensibilité au CO2, et dans la rythmogénèse respiratoire néonatale / Ondine syndrome is a rare genetic disease characterized by hypoventilation during sleep, apneas and the absence of ventilatory response to CO2. The majority of patients carry a heterozygous mutation with polyalanine expansion of PHOX2B gene, which is important in the development of autonomous nervous system. We aim to study the role of Phox2b in ventilatory control and to validate a mouse model of Ondine syndrome. We used a platform that allows in vivo, non-invasive measurements of cardiorespiratory variables in newborn mice in controlled temperature and gas conditions. Heterozygous Phox2b+/- pups, which were obtained by invalidation of one allele of Phox2b, show ventilatory instability with augmented tonic activity of peripheral chemoreceptor. Their ventilatory phenotype strongly depends on ambient temperature. Reproducing in mice Phox2b mutation, which is frequently observed in patients, an insertion of 7 alanines (mutant pups Phox2b27Ala/+) produces a similar phenotype to Ondine syndrome. These newborn mice rapidly die of central apnea after birth. Phox2b27Ala/+ pups have a specific loss of neurons expressing Phox2b in retrotrapezoïd nucleus/parafacial respiratory group (RTN/pFRG) involved in central chemoreception and in rhythmogenesis, showing the important role of RTN/pFRG in CO2 chemosensitivity, and in respiratory rhythmogenesis at birth

Le syndrome d'Ondine est une pathologie caractérisée par une abolition de la chémosensibilité au CO2/H+. Des données cliniques suggèrent que le désogestrel, un progestatif de la famille des gonanes, induit une récupération de la chémosensibilité (Straus et al., 2010). Ce travail avait pour objectif de mieux comprendre les mécanismes centraux par lesquels l'étonogestrel (ETO, le métabolite du désogestrel) permettrait d'induire une récupération de la chémosensibilité. Pour cela des approches pharmacologiques ont été couplées à de l'histologie fonctionnelle sur des préparations ex vivo de système nerveux central de rat nouveau-né. Les résultats obtenus ont mis en évidence qu’une exposition à l’ETO, dans une gamme de concentration proche de l’exposition clinique, renforce la réponse respiratoire au CO2/H+ et ce uniquement en présence du diencéphale. Plus précisément ce mécanisme aurait pour origine l’activation des neurones orexinergiques. L’analyse du profil d’expression de c-fos a montré que des structures du tronc cérébral, impliquées dans l’adaptation de la commande centrale respiratoire, étaient activées ou suractivées en présence d’ETO. Pour la majorité leur activation ou suractivation semblent dépendre de la signalisation orexinergique puisque l’effet de l’ETO est absent lors de l’antagonisation des récepteurs à l’orexine. Nous émettons alors l’hypothèse que la récupération de la chémosensibilité au CO2/H+ sous désogestrel implique, au moins en partie, les voies neuronales révélées dans notre étude. / Ondine’s curse is a disease characterized by a dysfunction of the CO2/H+ chemosensitivity. Clinical observation suggest that desogestrel, a progestin of the gonane family, have induced a recovery of CO2/H+ chemosensitivity (Straus et al., 2010).This work aimed to have a better understanding of the central mechanisms by which etonogestrel (ETO, the metabolite of desogestrel) may have induced a recovery of CO2/H+ chemosensitivity. Pharmacological exposures and c-fos expression analysis were performed in parallel on ex vivo preparations of central nervous system from newborn rats.Our results indicated that ETO strengthens the respiratory response to metabolic acidosis in a range of concentration close to the clinical exposure, by a diencephalic-dependent mechanism. More precisely our results suggested that this effect relied on the activation of diencephalic orexinergic neurons. Besides, the analysis of the c-fos expression revealed that ETO over-activated and activated several respiratory-related brainstem structures. For most of them their activation or overactivation seems to depend on the orexinergic signalisation since the increase in c-fos expression observed in response to ETO is no longer present when orexinergic receptors are antagonized. We assume that our results highlighted, at least in part, the neuronal pathway used by ETO to induce a recovery of the CO2/H+ chemosensitivity in Ondine patients.Our data open up pieces of reflexion about conditions about the mechanisms, underlined the recovery of CO2/H+ chemosensitivity in Ondine patients.