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Le syndrome d'Ondine est une pathologie caractérisée par une abolition de la chémosensibilité au CO2/H+. Des données cliniques suggèrent que le désogestrel, un progestatif de la famille des gonanes, induit une récupération de la chémosensibilité (Straus et al., 2010). Ce travail avait pour objectif de mieux comprendre les mécanismes centraux par lesquels l'étonogestrel (ETO, le métabolite du désogestrel) permettrait d'induire une récupération de la chémosensibilité. Pour cela des approches pharmacologiques ont été couplées à de l'histologie fonctionnelle sur des préparations ex vivo de système nerveux central de rat nouveau-né. Les résultats obtenus ont mis en évidence qu’une exposition à l’ETO, dans une gamme de concentration proche de l’exposition clinique, renforce la réponse respiratoire au CO2/H+ et ce uniquement en présence du diencéphale. Plus précisément ce mécanisme aurait pour origine l’activation des neurones orexinergiques. L’analyse du profil d’expression de c-fos a montré que des structures du tronc cérébral, impliquées dans l’adaptation de la commande centrale respiratoire, étaient activées ou suractivées en présence d’ETO. Pour la majorité leur activation ou suractivation semblent dépendre de la signalisation orexinergique puisque l’effet de l’ETO est absent lors de l’antagonisation des récepteurs à l’orexine. Nous émettons alors l’hypothèse que la récupération de la chémosensibilité au CO2/H+ sous désogestrel implique, au moins en partie, les voies neuronales révélées dans notre étude. / Ondine’s curse is a disease characterized by a dysfunction of the CO2/H+ chemosensitivity. Clinical observation suggest that desogestrel, a progestin of the gonane family, have induced a recovery of CO2/H+ chemosensitivity (Straus et al., 2010).This work aimed to have a better understanding of the central mechanisms by which etonogestrel (ETO, the metabolite of desogestrel) may have induced a recovery of CO2/H+ chemosensitivity. Pharmacological exposures and c-fos expression analysis were performed in parallel on ex vivo preparations of central nervous system from newborn rats.Our results indicated that ETO strengthens the respiratory response to metabolic acidosis in a range of concentration close to the clinical exposure, by a diencephalic-dependent mechanism. More precisely our results suggested that this effect relied on the activation of diencephalic orexinergic neurons. Besides, the analysis of the c-fos expression revealed that ETO over-activated and activated several respiratory-related brainstem structures. For most of them their activation or overactivation seems to depend on the orexinergic signalisation since the increase in c-fos expression observed in response to ETO is no longer present when orexinergic receptors are antagonized. We assume that our results highlighted, at least in part, the neuronal pathway used by ETO to induce a recovery of the CO2/H+ chemosensitivity in Ondine patients.Our data open up pieces of reflexion about conditions about the mechanisms, underlined the recovery of CO2/H+ chemosensitivity in Ondine patients.

Le maintien de la PCO2 et du pH du sang artériel est vital. Le principal mécanisme de cette régulation, chez les mammifères, est le chémoréflexe respiratoire central au CO2, une hyperventilation en réponse à l’hypercapnie, dont les bases neurales sont l’enjeu d’un débat persistant. Notre travail s’intéresse aux rôles supposés d’un groupe d’interneurones du niveau facial du tronc cérébral, le « noyau rétrotrapézoïde », dans le chémoréflexe au CO2 et l’accélération du rythme respiratoire autour de la naissance. Notre approche est inspirée par la symptomatologie respiratoire du syndrome d’Ondine ou CCHS (apnées et abrogation du chémoréflexe) et son gène causal, codant le facteur de transcription Phox2b, exprimé par les neurones du RTN. Nous avons disséqué le rôle du RTN dans le chémoréflexe central en étudiant les propriétés anatomiques et fonctionnelles in vitro chez l’embryon, et in vivo chez l’animal postnatal, de modèles murins - perte et gain de fonction –ciblant le RTN de la manière la plus sélective possible par génétique intersectionnelle. Ces modèles sont basés (i) sur l’historique d’expression des facteurs de transcription Phox2b, Lbx1, Atoh1 spécifiant les neurones du RTN au cours du développement et (ii) sur la transposition, chez la souris, de mutations humaines, Phox2b27Ala/+ et Lbx1fs/fs affectant ces facteurs, et qui sont respectivement, diagnostique, et proposé comme telle, du CCHS. L’ensemble des mutants étudiés récapitulent chez la souris, des traits phénotypiques exclusifs chez l’embryon et à la naissance: l’abrogation anatomique du RTN, le ralentissement du rythme respiratoire et la perte complète du chémoréflexe. Nos travaux montrent donc que le RTN est un composant obligatoire du circuit chémoréflexe. Nous montrons de plus, que le chémoréflexe n’est pas requis pour la survie des souriceaux à la naissance, cette dernière pourrait être liée au déficit conjoint d’une autre structure de même identité que le RTN, son homologue segmentaire au niveau trigéminal du tronc cérébral: le groupe péri-trigéminal. / The maintenance of PCO2 and pH in arterial blood is vital. The principal mechanism through which this is achieved in mammals is the respiratory chemoreflex, a hyperventilation response to hypercapnia, whose circuitry is still elusive and the matter of a persistent debate. Our work deals with the putative roles of a group of interneurons at facial level of the brainstem, the “retrotrapezoïd nucleus”, in the CO2 chemoreflex and in the acceleration of breathing around birth. Our approach is inspired by the respiratory symptoms of Ondine’s curse or CCHS (apneas and abrogation of the chemoreflex) and its causal gene, encoding the transcription facteur Phox2b, expressed in RTN neurons. We have dissected the role of the RTN by studying the anatomical and functional properties in vitro in embryos and in vivo at birth and postnatally, of gain and loss of function mutant mouse models, as selective as possible towards the RTN through intersectional strategies. Our models are based (i) on the history of expression of the transcription factors Phox2b, Lbx1, Atoh1 that specify RTN neurons during development and (ii) on the transfer into the mouse of the human mutations Phox2b27Ala/+ and Lbx1fs/fs that target these factors and are respectively diagnostic and candidate diagnostic for CCHS. Compoundly, the mutants recapitulate exclusive phenotypic traits in the embryo and at birth: anatomical abrogation of the RTN, a slowed down respiratory rhythm and the complete loss of chemoreflex. Our work demonstrates that the RTN is an obligatory component of the chemoreflex circuit. Furthermore, we show that the chemoreflex is not required for survival at birth and that the latter may be put at risk by the joint deficiency of another structure sharing the same molecular identity with the RTN, in fact its segmental homologue at trigeminal level of the brainstem: the peri-trigeminal group.