Objetivos: Objetivos: Avaliar o crescimento de crianças amamentadas cujas mães haviam inserido um implante de liberação de etonogestrel no pós-parto imediato. Métodos: Ensaio clínico aberto, randomizado, controlado e paralelo de mulheres pós-parto que foram randomizadas em blocos para inserção precoce (até 48 horas pós-parto antes da alta) ou convencional (6 semanas após o parto) de um implante etonogestrel. O desfecho primário foi o peso médio do bebê aos 12 meses (360 dias), e uma diferença de >=10% entre os grupos foi considerada clinicamente significativa. Os desfechos secundários foram a comprimento da criança, o perímetro cefálico e a circunferência braquial. Estas variáveis foram medidas no início e aos 14 e 40, 90, 180, 270 e 360 dias pós-parto. O modelo de regressão linear de efeitos mistos foi utilizado para avaliar os desfechos, com um poder de 80%, e um nível de significância de 1% para o desfecho primário e 0,3% para os desfechos secundários, devido à correção para múltiplas hipóteses. Resultados: De junho a agosto de 2015, um total de 100 mulheres foram randomizadas para inserção precoce ou convencional do implante de etonogestrel no pós-parto. As características sociodemográficas foram semelhantes entre os grupos, exceto no nível de escolaridade, que foi maior no grupo de inserção convencional (88% vs. 70% no grupo de inserção precoce, p = 0,02). Não houve diferença no peso do bebê em 360 dias entre os grupos [precoce: (média ± desvio padrão) 10060,3 ± 1156,0 g vs convencional: 9812,1 ± 1270,3g, estimativa da diferença de média 321,6g, intervalo de confiança 95% (IC): -183,5 A 495,7]. As curvas de crescimento do comprimento e as curvas dos perímetros cefálico e braquial também não diferiram entre os grupos. Conclusões: Não há diferença no crescimento das crianças amamentadas, em 12 meses, cujas mães receberam a inserção do implante liberador de etnogestrel precocemente comparado com a inserção pós-parto convencional. / Objective: To evaluate the growth of breastfed children whose mothers had inserted an etonogestrel-releasing implant in the immediate postpartum period. Methods: An open, randomized, controlled, and parallel trial of postpartum women who were block randomized to early (up to 48 hours postpartum before discharge) or conventional (at 6 weeks postpartum) insertion of a etonogestrel implant. The primary outcome was average infant weight at 12 months (360 days), and a difference of >=10% between groups was considered clinically significant. The secondary outcomes were infant\'s lenght, head and arm circumferences. These variables were measured at baseline and at 14 and 40, 90, 180, 270, and 360 days postpartum. The mixed-effects linear regression model was used to evaluate the outcomes, with a power of 80%, and a significance level of 1% for primary outcome and 0.3% for secondary outcomes, due to correction for multiple hypothesis testing. Results: From June to August of 2015, a total of 100 women were randomized to either early or conventional postpartum etonogestrel insertion. Sociodemographic characteristics were similar between the groups, except for educational attainment, which was higher in the conventional insertion group (88% vs. 70% in the early insertion group, p=.02). There was no difference in infant weight at 360 days between the groups [early: (mean ± standard deviation) 10060.3 ±1156.0 g vs conventional: 9812.1 ± 1270.3g, mean difference estimate 321.6g, 95% confidence interval (CI): - 183.5 to 495.7]. The growth curves of the lenght and the curves of the head and arm circumferences did not differ between the groups. Conclusion: There is no difference in growth at 12 months among breastfed infants whose mothers underwent early compared with conventional postpartum insertion of the etonogestrel implant.

Objetivos: Objetivos: Avaliar o crescimento de crianças amamentadas cujas mães haviam inserido um implante de liberação de etonogestrel no pós-parto imediato. Métodos: Ensaio clínico aberto, randomizado, controlado e paralelo de mulheres pós-parto que foram randomizadas em blocos para inserção precoce (até 48 horas pós-parto antes da alta) ou convencional (6 semanas após o parto) de um implante etonogestrel. O desfecho primário foi o peso médio do bebê aos 12 meses (360 dias), e uma diferença de >=10% entre os grupos foi considerada clinicamente significativa. Os desfechos secundários foram a comprimento da criança, o perímetro cefálico e a circunferência braquial. Estas variáveis foram medidas no início e aos 14 e 40, 90, 180, 270 e 360 dias pós-parto. O modelo de regressão linear de efeitos mistos foi utilizado para avaliar os desfechos, com um poder de 80%, e um nível de significância de 1% para o desfecho primário e 0,3% para os desfechos secundários, devido à correção para múltiplas hipóteses. Resultados: De junho a agosto de 2015, um total de 100 mulheres foram randomizadas para inserção precoce ou convencional do implante de etonogestrel no pós-parto. As características sociodemográficas foram semelhantes entre os grupos, exceto no nível de escolaridade, que foi maior no grupo de inserção convencional (88% vs. 70% no grupo de inserção precoce, p = 0,02). Não houve diferença no peso do bebê em 360 dias entre os grupos [precoce: (média ± desvio padrão) 10060,3 ± 1156,0 g vs convencional: 9812,1 ± 1270,3g, estimativa da diferença de média 321,6g, intervalo de confiança 95% (IC): -183,5 A 495,7]. As curvas de crescimento do comprimento e as curvas dos perímetros cefálico e braquial também não diferiram entre os grupos. Conclusões: Não há diferença no crescimento das crianças amamentadas, em 12 meses, cujas mães receberam a inserção do implante liberador de etnogestrel precocemente comparado com a inserção pós-parto convencional. / Objective: To evaluate the growth of breastfed children whose mothers had inserted an etonogestrel-releasing implant in the immediate postpartum period. Methods: An open, randomized, controlled, and parallel trial of postpartum women who were block randomized to early (up to 48 hours postpartum before discharge) or conventional (at 6 weeks postpartum) insertion of a etonogestrel implant. The primary outcome was average infant weight at 12 months (360 days), and a difference of >=10% between groups was considered clinically significant. The secondary outcomes were infant\'s lenght, head and arm circumferences. These variables were measured at baseline and at 14 and 40, 90, 180, 270, and 360 days postpartum. The mixed-effects linear regression model was used to evaluate the outcomes, with a power of 80%, and a significance level of 1% for primary outcome and 0.3% for secondary outcomes, due to correction for multiple hypothesis testing. Results: From June to August of 2015, a total of 100 women were randomized to either early or conventional postpartum etonogestrel insertion. Sociodemographic characteristics were similar between the groups, except for educational attainment, which was higher in the conventional insertion group (88% vs. 70% in the early insertion group, p=.02). There was no difference in infant weight at 360 days between the groups [early: (mean ± standard deviation) 10060.3 ±1156.0 g vs conventional: 9812.1 ± 1270.3g, mean difference estimate 321.6g, 95% confidence interval (CI): - 183.5 to 495.7]. The growth curves of the lenght and the curves of the head and arm circumferences did not differ between the groups. Conclusion: There is no difference in growth at 12 months among breastfed infants whose mothers underwent early compared with conventional postpartum insertion of the etonogestrel implant.

Os contraceptivos de progestagênios isolados, como o implante de etonogestrel, representam uma opção para uso no puerpério. Classicamente, recomenda-se seu uso, a partir da sexta semana após o parto, mas sabe-se que para um grupo de pacientes de risco para curtos intervalos intergestacionais (com baixa adesão ou pouco acesso às orientações contraceptivas neste período), os mesmos podem ser prescritos no puerpério imediato. Porém, mais estudos são necessários para avaliar a segurança materna e neonatal/infantil do implante de etonogestrel (ETG), quando inserido no puerpério imediato. O objetivo do presente estudo foi avaliar dados de segurança materna (clínicos e metabólicos) e neonatal (clínicos) do uso do implante de ETG no puerpério imediato, durante as primeiras 12 semanas após o parto. Foram randomizadas 40 pacientes, entre 18-35 anos, no Ambulatório de Pré-Natal de Baixo Risco do HCFMRP-USP, para dois grupos: 20 para uso doimplante liberador de etonogestrel (ETG), inserido 24-48 horas após o parto; e 20 para uso de 150 mg de acetato de medroxiprogesterona de depósito (AMP-D), a partir da 6ª semana de puerpério (grupo de controle). Os parâmetros clínicos avaliados foram: pressão arterial (PA), peso materno e neonatal, índice de massa corpórea (IMC), circunferência abdominal (CA) e taxa de manutenção de lactação até a 12ª segunda semanade puerpério. Os parâmetros laboratoriais avaliados foram: marcadores hepáticos (lesão e colestase): fosfatase alcalina (FA), gama-GT (?-GT), transaminase glutâmico-pirúvica (TGP),transaminase glutamínica oxalicética (TGO), bilirrubinas totais (BT), bilirrubina direta (BD), bilirrubina indireta (BI), albumina; marcadores inflamatórios: interleucina (IL)-6, fator de necrose tumoral alfa (TNF-?), proteína C reativa (PCR); lipidograma; hemograma e glicemia. As pacientes apresentavam características clínicase laboratoriais basais semelhantes. Observou-se redução do PA, triglicérides, LDL-colesterol, PCR, FA e elevação do peso dos recém-nascidos, da hemoglobina, plaquetas (mais pronunciada no grupo ETG) glicemia, TGP, BT, BD (mais pronunciada no grupo ETG), BI, albumina e durante as primeiras 12 semanas, em ambos os grupos, sem diferença entre eles. No entanto, o peso, IMC e CA reduziram-se mais no grupo ETG do que no grupo de controle entre o basal e a 6 a semana após o parto (ETG: - 4,64 ± 2,71Kg vs. controle: - 2,60 ± 2,45Kg, p=0,017; ETG: - 1,77 ± 1,06Kg/m 2 vs. controle: - 0,97 ± 0,95Kg/m 2 , p=0,026; ETG: -15,30 ± 6,72cm vs.controle: - 9,05 ± 5,84cm, p=0,003; respectivamente); os níveis de leucócitos apresentaram um aumento entre seis e 12 semanas no grupo de controle (ETG: - 440 ± 113céls/µL vs. controle: + 254 ± 377céls/µL, p= 0,005), com declínio entre o período basal e 12 semanas, semelhante em ambos os grupos; o nível de IL-6, apesar de declinar em ambos os grupos, apresentou variação estatisticamente maior entre o basal e 12 semanas no grupo ETG (ETG: -14,30 ± 20,33pg/mL vs.controle: - 6,09 ± 7,23pg/mL, p=0,035); os níveis de TNF-?elevaram-se apenas no grupo de controle, após seis semanas do uso de AMP-D (ETG: - 0,55 ± 2,46pg/mL vs. controle: + 2,21 ± 3,18pg/mL, p=0,001); os níveis de CT e HDL declinaram nos dois grupos com maior queda no grupo de controle, entre seis e 12 semanas pós-parto (ETG: - 7,4 ± 15,01mg/dL vs.controle: - 28,55 ± 17,71mg/dL, p=0,001; ETG: - 0,15 ± 5,02mg/dL vs.controle: - 12,45 ± 7,32mg/dL, p<0,0001; respectivamente); os valores da TGO reduziram mais no grupo de controle em relação ao grupo ETG na variação entre basal e 12 semanas pós-parto (ETG: - 0,40 ± 9,36U/L vs. controle: - 6,05 ± 8,07U/L, p=0,048). Todos os valores estavam dentro dos limites de normalidade para a faixa etária estudada. As demais variáveis e a taxa de manutenção da lactação exclusiva não diferiram entre os grupos. Podemos concluir que a inserção do implante liberador de ETG no pós-parto imediato não foi associada a efeitos clínicos deletérios maternos ou neonatais, nem a alterações laboratoriais maternas significativas. / Progestogen-only contraceptives like the etonogestrel (ETG) implant represent an option for use during the postpartum period. Its use isclassically recommended after the sixth postpartum week, but for patients at risk for short intergestational intervals (with low compliance or with little access to contraceptive guidelines during this period) these contraceptives can be prescribed during the immediate puerperium. However, further studies are needed to assess the maternal and neonatal/infantile safety of this device when inserted during the immediate puerperium. The objective ofthe present study was to assess maternal (clinical and metabolic) and neonatal (clinical) safety data regarding the use of the ETG implant during the immediate postpartum period and the first 12 postpartum weeks. Forty patients aged 18-35 years attended at the Low Risk Prenatal Care Program of HCFMRP-USP were randomly assigned to two groups: 20 subjects use of the ETG-releasing implant inserted 24-48 hours after delivery, and 20 for use of 150 mg depot medroxyprogesterone acetate (DMPA) starting during the 6 th week postpartum (control). The following clinical parameters were assessed: arterial pressure (AP), maternal and neonatal weight, body mass index (BMI), abdominal circumference (AC); liver markers: alkaline phosphatase, gamma glutamyl transferase (?-GT), glutamic pyruvic transaminase (GPT), glutamic oxaloacetic transaminase (GOT), total bilirubins (TB), direct bilirubin (DB), indirect bilirubin (IB), albumin; inflammatory markers: interleukin-6 (IL)-6, tumor necrosis factor alpha (TNF-?), C reactive protein (CRP); lipid profile; blood count; glycemia, and rate of breastfeeding mothers up to the 12 th week of the puerperium. The basal clinicaland laboratory characteristics of the two groups were similar. We observed a reduction of AP, triglycerides, LDL-cholesterol, CRP and alkaline phosphatase, and an increase in newborn weight, hemoglobin, platelets (more pronounced in the ETG group), glycemia, GPT,TB,DB (more pronounced in the ETG group), IB and albumin during the first 12 weeks in both groups, with no difference between them. However, weight, BMI and AC were lower in the EGT group compared to control up to the 6th week after delivery (ETG: - 4.64 ± 2.71Kg vs. control: - 2.60 ± 2.45Kg, p=0.017; ETG: - 1.77 ± 1.06Kg/m 2 vs. control: - 0.97 ± 0.95Kg/m 2 , p=0.026; ETG: -15.30 ± 6.72cm vs. control: - 9.05 ± 5.84cm, p=0.003; respectively); white cell count increased between six and 12 weeks after delivery in control group (ETG: - 440 ± 113céls/µL vs. control: + 254 ± 377céls/µL, p= 0.005), with a decrease between basal evaluation and 12 weeks after delivery in both groups; IL-6 decrease in both groups however the variation was statistically different between basal and 12 weeks only in ETG group (ETG: -14.30 ± 20.33pg/mL vs.control: - 6.09 ± 7.23pg/mL, p=0.035); TNF-?levels was higher only in the control group six weeks after DMPA administration (ETG: - 0.55 ± 2.46pg/mL vs. control: + 2.21 ± 3.18pg/mL, p=0.001); HDL levels decrease in both groups however it was more pronounced in control group between six and 12 weeks postpartum (ETG: - 7.4 ± 15.01mg/dL vs.control: - 28.55 ± 17.71mg/dL, p=0.001; ETG: - 0.15 ± 5.02mg/dL vs.control: - 12.45 ± 7.32mg/dL, p<0.0001; respectively); TGO levels was lower in control group than in ETG between basal evaluation and 12 weeks postpartum (ETG: - 0.40 ± 9.36U/L vs. control: - 6.05 ± 8.07U/L, p=0.048). All values were within normal limits for the age range studied. The other variables and the maintenance of exclusive lactation were similar between the groups. In conclusion, ETG releasing implant insertion during the immediate postpartum period was not associated with deleterious maternal or neonatal clinical effects or with significant laboratory alterations.

Introdução: Estudos iniciais sugeriram que o risco para tromboembolismo venoso (TV) era atribuído ao componente estrogênico dos contraceptivos de forma dose-dependente. Estudos epidemiológicos têm sugerido que o risco para TV é maior com contraceptivos combinados que contêm progestagênios de terceira geração (gestodeno, desogestrel) comparados com aqueles com progestagênios de segunda geração (levonorgestrel). Esses achados inesperados têm sido alvo de muitos debates sem uma explicação definitiva. Assim, a questão das diferenças nas propriedades de cada progestagênio sobre a hemostasia tem sido levantada. Apesar dos progestagênios não serem associados a alterações marcantes nos parâmetros hemostáticos, existem poucos estudos sobre os efeitos dessas drogas, especialmente os progestagênios de terceira geração, no sistema hemostático. Objetivo: Avaliar o efeito do implante subdérmico de etonogestrel sobre a agregação plaquetária de mulheres hígidas, em seis meses de tratamento. Casuística e Métodos: Vinte e quatro mulheres saudáveis e voluntárias foram selecionadas neste estudo longitudinal e prospectivo, para usar um implante contraceptivo subdérmico de etonogestrel (metabólito biologicamente ativo do desogestrel). A agregação plaquetária foi avaliada em todas as mulheres, exceto uma, no período pré-inserção e após um, três e seis meses da inserção do implante. A agregação plaquetária foi induzida com adrenalina 50 µM, colágeno 10 µg/ml, colágeno 5 µg/ml, ADP 35 µM e ADP 17,5 µM. A análise estatística foi feita com o teste de Wilcoxon para comparar a diferença entre cada período de tratamento com os valores pré-tratamento. Resultados: Houve uma redução transitória, estatisticamente significativa, na mediana do percentual máximo de agregação plaquetária de 27%, 14% e 11%, respectivamente, com colágeno 5 µg/ml, adrenalina 50 µM e colágeno 10 µg/ml, observada um mês após a inserção do implante comparado ao valor pré-inserção (p< 0,05). A agregação plaquetária com esses agonistas retornou ao seu valor basal, após seis meses da inserção. Com outros agonistas, como o ADP 35 µM e ADP 17,5 µM, não se observou o mesmo fenômeno. Conclusão: Os resultados deste estudo mostram, pela primeira vez, que o uso do implante de etonogestrel está associado à redução transitória, mas significativa, da agregação plaquetária, observada em um mês de uso do contraceptivo, a qual retorna a seus valores normais em seis meses da inserção do implante. / Introduction: Several studies have suggested that the risk of venous thromboembolism (VTE) is attributable to the estrogen component of a contraceptive in a dose-dependent manner. Recent epidemiological studies have suggested that the risk of VTE was higher with contraceptives containing third-generation progestagens (desogestrel, gestodene) when compared with second-generation progestagens (levonorgestrel). These unexpected findings have been the subject of many debates with no definitive explanation and the question of differences in hemostatic properties of each progestagen has been raised. Although progestagens are not associated with marked changes in hemostatic variables, there are few studies on the effects of these drugs, especially third-generation progestagens, on the hemostatic system. Objective: To evaluate the acute effect of a long-term contraceptive implant of etonogestrel on platelet aggregation in healthy women. Material and Methods: Twenty-four healthy volunteer women were enrolled in this prospective longitudinal study, to use a subdermal contraceptive implant of etonogestrel (the biologically active metabolite of desogestrel). Platelet aggregation was measured in all users, except one, at baseline and after 1, 3 and 6 months of treatment. Platelet aggregation was induced with 50 µM adrenalin, 10 µg/ml collagen, 5µg/ml collagen, 35 µM ADP and 17,5 µM ADP. Statistical analysis included the Wilcoxon test to compare differences between each period of treatment from baseline. Results: Statistically significant 27%, 14% and 11% reductions of platelet aggregation with 5 µg/ml collagen, 50 µM adrenalin e 10 µg/ml collagen, respectively, were observed at 1 month of treatment (p < 0,05). Platelet aggregation returned to baseline values at 6 months of treatment with these reagents. Platelet aggregation did not show any statistic difference with ADP. Conclusions: The result of this study shows for the first time that an etonogestrel implant is associated with a transitory, but significant, reduction in platelet aggregation after the first month of treatment, which returns to normal values by 6 months of therapy.

Introdução: Estudos iniciais sugeriram que o risco para tromboembolismo venoso (TV) era atribuído ao componente estrogênico dos contraceptivos de forma dose-dependente. Estudos epidemiológicos têm sugerido que o risco para TV é maior com contraceptivos combinados que contêm progestagênios de terceira geração (gestodeno, desogestrel) comparados com aqueles com progestagênios de segunda geração (levonorgestrel). Esses achados inesperados têm sido alvo de muitos debates sem uma explicação definitiva. Assim, a questão das diferenças nas propriedades de cada progestagênio sobre a hemostasia tem sido levantada. Apesar dos progestagênios não serem associados a alterações marcantes nos parâmetros hemostáticos, existem poucos estudos sobre os efeitos dessas drogas, especialmente os progestagênios de terceira geração, no sistema hemostático. Objetivo: Avaliar o efeito do implante subdérmico de etonogestrel sobre a agregação plaquetária de mulheres hígidas, em seis meses de tratamento. Casuística e Métodos: Vinte e quatro mulheres saudáveis e voluntárias foram selecionadas neste estudo longitudinal e prospectivo, para usar um implante contraceptivo subdérmico de etonogestrel (metabólito biologicamente ativo do desogestrel). A agregação plaquetária foi avaliada em todas as mulheres, exceto uma, no período pré-inserção e após um, três e seis meses da inserção do implante. A agregação plaquetária foi induzida com adrenalina 50 µM, colágeno 10 µg/ml, colágeno 5 µg/ml, ADP 35 µM e ADP 17,5 µM. A análise estatística foi feita com o teste de Wilcoxon para comparar a diferença entre cada período de tratamento com os valores pré-tratamento. Resultados: Houve uma redução transitória, estatisticamente significativa, na mediana do percentual máximo de agregação plaquetária de 27%, 14% e 11%, respectivamente, com colágeno 5 µg/ml, adrenalina 50 µM e colágeno 10 µg/ml, observada um mês após a inserção do implante comparado ao valor pré-inserção (p< 0,05). A agregação plaquetária com esses agonistas retornou ao seu valor basal, após seis meses da inserção. Com outros agonistas, como o ADP 35 µM e ADP 17,5 µM, não se observou o mesmo fenômeno. Conclusão: Os resultados deste estudo mostram, pela primeira vez, que o uso do implante de etonogestrel está associado à redução transitória, mas significativa, da agregação plaquetária, observada em um mês de uso do contraceptivo, a qual retorna a seus valores normais em seis meses da inserção do implante. / Introduction: Several studies have suggested that the risk of venous thromboembolism (VTE) is attributable to the estrogen component of a contraceptive in a dose-dependent manner. Recent epidemiological studies have suggested that the risk of VTE was higher with contraceptives containing third-generation progestagens (desogestrel, gestodene) when compared with second-generation progestagens (levonorgestrel). These unexpected findings have been the subject of many debates with no definitive explanation and the question of differences in hemostatic properties of each progestagen has been raised. Although progestagens are not associated with marked changes in hemostatic variables, there are few studies on the effects of these drugs, especially third-generation progestagens, on the hemostatic system. Objective: To evaluate the acute effect of a long-term contraceptive implant of etonogestrel on platelet aggregation in healthy women. Material and Methods: Twenty-four healthy volunteer women were enrolled in this prospective longitudinal study, to use a subdermal contraceptive implant of etonogestrel (the biologically active metabolite of desogestrel). Platelet aggregation was measured in all users, except one, at baseline and after 1, 3 and 6 months of treatment. Platelet aggregation was induced with 50 µM adrenalin, 10 µg/ml collagen, 5µg/ml collagen, 35 µM ADP and 17,5 µM ADP. Statistical analysis included the Wilcoxon test to compare differences between each period of treatment from baseline. Results: Statistically significant 27%, 14% and 11% reductions of platelet aggregation with 5 µg/ml collagen, 50 µM adrenalin e 10 µg/ml collagen, respectively, were observed at 1 month of treatment (p < 0,05). Platelet aggregation returned to baseline values at 6 months of treatment with these reagents. Platelet aggregation did not show any statistic difference with ADP. Conclusions: The result of this study shows for the first time that an etonogestrel implant is associated with a transitory, but significant, reduction in platelet aggregation after the first month of treatment, which returns to normal values by 6 months of therapy.

Os contraceptivos de progestagênios isolados, como o implante de etonogestrel, representam uma opção para uso no puerpério. Classicamente, recomenda-se seu uso, a partir da sexta semana após o parto, mas sabe-se que para um grupo de pacientes de risco para curtos intervalos intergestacionais (com baixa adesão ou pouco acesso às orientações contraceptivas neste período), os mesmos podem ser prescritos no puerpério imediato. Porém, mais estudos são necessários para avaliar a segurança materna e neonatal/infantil do implante de etonogestrel (ETG), quando inserido no puerpério imediato. O objetivo do presente estudo foi avaliar dados de segurança materna (clínicos e metabólicos) e neonatal (clínicos) do uso do implante de ETG no puerpério imediato, durante as primeiras 12 semanas após o parto. Foram randomizadas 40 pacientes, entre 18-35 anos, no Ambulatório de Pré-Natal de Baixo Risco do HCFMRP-USP, para dois grupos: 20 para uso doimplante liberador de etonogestrel (ETG), inserido 24-48 horas após o parto; e 20 para uso de 150 mg de acetato de medroxiprogesterona de depósito (AMP-D), a partir da 6ª semana de puerpério (grupo de controle). Os parâmetros clínicos avaliados foram: pressão arterial (PA), peso materno e neonatal, índice de massa corpórea (IMC), circunferência abdominal (CA) e taxa de manutenção de lactação até a 12ª segunda semanade puerpério. Os parâmetros laboratoriais avaliados foram: marcadores hepáticos (lesão e colestase): fosfatase alcalina (FA), gama-GT (?-GT), transaminase glutâmico-pirúvica (TGP),transaminase glutamínica oxalicética (TGO), bilirrubinas totais (BT), bilirrubina direta (BD), bilirrubina indireta (BI), albumina; marcadores inflamatórios: interleucina (IL)-6, fator de necrose tumoral alfa (TNF-?), proteína C reativa (PCR); lipidograma; hemograma e glicemia. As pacientes apresentavam características clínicase laboratoriais basais semelhantes. Observou-se redução do PA, triglicérides, LDL-colesterol, PCR, FA e elevação do peso dos recém-nascidos, da hemoglobina, plaquetas (mais pronunciada no grupo ETG) glicemia, TGP, BT, BD (mais pronunciada no grupo ETG), BI, albumina e durante as primeiras 12 semanas, em ambos os grupos, sem diferença entre eles. No entanto, o peso, IMC e CA reduziram-se mais no grupo ETG do que no grupo de controle entre o basal e a 6 a semana após o parto (ETG: - 4,64 ± 2,71Kg vs. controle: - 2,60 ± 2,45Kg, p=0,017; ETG: - 1,77 ± 1,06Kg/m 2 vs. controle: - 0,97 ± 0,95Kg/m 2 , p=0,026; ETG: -15,30 ± 6,72cm vs.controle: - 9,05 ± 5,84cm, p=0,003; respectivamente); os níveis de leucócitos apresentaram um aumento entre seis e 12 semanas no grupo de controle (ETG: - 440 ± 113céls/µL vs. controle: + 254 ± 377céls/µL, p= 0,005), com declínio entre o período basal e 12 semanas, semelhante em ambos os grupos; o nível de IL-6, apesar de declinar em ambos os grupos, apresentou variação estatisticamente maior entre o basal e 12 semanas no grupo ETG (ETG: -14,30 ± 20,33pg/mL vs.controle: - 6,09 ± 7,23pg/mL, p=0,035); os níveis de TNF-?elevaram-se apenas no grupo de controle, após seis semanas do uso de AMP-D (ETG: - 0,55 ± 2,46pg/mL vs. controle: + 2,21 ± 3,18pg/mL, p=0,001); os níveis de CT e HDL declinaram nos dois grupos com maior queda no grupo de controle, entre seis e 12 semanas pós-parto (ETG: - 7,4 ± 15,01mg/dL vs.controle: - 28,55 ± 17,71mg/dL, p=0,001; ETG: - 0,15 ± 5,02mg/dL vs.controle: - 12,45 ± 7,32mg/dL, p<0,0001; respectivamente); os valores da TGO reduziram mais no grupo de controle em relação ao grupo ETG na variação entre basal e 12 semanas pós-parto (ETG: - 0,40 ± 9,36U/L vs. controle: - 6,05 ± 8,07U/L, p=0,048). Todos os valores estavam dentro dos limites de normalidade para a faixa etária estudada. As demais variáveis e a taxa de manutenção da lactação exclusiva não diferiram entre os grupos. Podemos concluir que a inserção do implante liberador de ETG no pós-parto imediato não foi associada a efeitos clínicos deletérios maternos ou neonatais, nem a alterações laboratoriais maternas significativas. / Progestogen-only contraceptives like the etonogestrel (ETG) implant represent an option for use during the postpartum period. Its use isclassically recommended after the sixth postpartum week, but for patients at risk for short intergestational intervals (with low compliance or with little access to contraceptive guidelines during this period) these contraceptives can be prescribed during the immediate puerperium. However, further studies are needed to assess the maternal and neonatal/infantile safety of this device when inserted during the immediate puerperium. The objective ofthe present study was to assess maternal (clinical and metabolic) and neonatal (clinical) safety data regarding the use of the ETG implant during the immediate postpartum period and the first 12 postpartum weeks. Forty patients aged 18-35 years attended at the Low Risk Prenatal Care Program of HCFMRP-USP were randomly assigned to two groups: 20 subjects use of the ETG-releasing implant inserted 24-48 hours after delivery, and 20 for use of 150 mg depot medroxyprogesterone acetate (DMPA) starting during the 6 th week postpartum (control). The following clinical parameters were assessed: arterial pressure (AP), maternal and neonatal weight, body mass index (BMI), abdominal circumference (AC); liver markers: alkaline phosphatase, gamma glutamyl transferase (?-GT), glutamic pyruvic transaminase (GPT), glutamic oxaloacetic transaminase (GOT), total bilirubins (TB), direct bilirubin (DB), indirect bilirubin (IB), albumin; inflammatory markers: interleukin-6 (IL)-6, tumor necrosis factor alpha (TNF-?), C reactive protein (CRP); lipid profile; blood count; glycemia, and rate of breastfeeding mothers up to the 12 th week of the puerperium. The basal clinicaland laboratory characteristics of the two groups were similar. We observed a reduction of AP, triglycerides, LDL-cholesterol, CRP and alkaline phosphatase, and an increase in newborn weight, hemoglobin, platelets (more pronounced in the ETG group), glycemia, GPT,TB,DB (more pronounced in the ETG group), IB and albumin during the first 12 weeks in both groups, with no difference between them. However, weight, BMI and AC were lower in the EGT group compared to control up to the 6th week after delivery (ETG: - 4.64 ± 2.71Kg vs. control: - 2.60 ± 2.45Kg, p=0.017; ETG: - 1.77 ± 1.06Kg/m 2 vs. control: - 0.97 ± 0.95Kg/m 2 , p=0.026; ETG: -15.30 ± 6.72cm vs. control: - 9.05 ± 5.84cm, p=0.003; respectively); white cell count increased between six and 12 weeks after delivery in control group (ETG: - 440 ± 113céls/µL vs. control: + 254 ± 377céls/µL, p= 0.005), with a decrease between basal evaluation and 12 weeks after delivery in both groups; IL-6 decrease in both groups however the variation was statistically different between basal and 12 weeks only in ETG group (ETG: -14.30 ± 20.33pg/mL vs.control: - 6.09 ± 7.23pg/mL, p=0.035); TNF-?levels was higher only in the control group six weeks after DMPA administration (ETG: - 0.55 ± 2.46pg/mL vs. control: + 2.21 ± 3.18pg/mL, p=0.001); HDL levels decrease in both groups however it was more pronounced in control group between six and 12 weeks postpartum (ETG: - 7.4 ± 15.01mg/dL vs.control: - 28.55 ± 17.71mg/dL, p=0.001; ETG: - 0.15 ± 5.02mg/dL vs.control: - 12.45 ± 7.32mg/dL, p<0.0001; respectively); TGO levels was lower in control group than in ETG between basal evaluation and 12 weeks postpartum (ETG: - 0.40 ± 9.36U/L vs. control: - 6.05 ± 8.07U/L, p=0.048). All values were within normal limits for the age range studied. The other variables and the maintenance of exclusive lactation were similar between the groups. In conclusion, ETG releasing implant insertion during the immediate postpartum period was not associated with deleterious maternal or neonatal clinical effects or with significant laboratory alterations.

Ce travail doctoral est consacré aux interactions entre la commande respiratoire et le désogestrel et son métabolite actif, l’étonogestrel. Le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale (CCHS) est une pathologie neuro-respiratoire caractérisée par une absence de sensibilité à l’hypercapnie. Au sein du laboratoire, une observation a montré, chez deux patientes CCHS, une récupération de la chémosensibilité au CO2/H+ après exposition au désogestrel (Straus et al. 2010). Cependant, cette récupération n’étant pas systématique, il est important de caractériser les mécanismes d’action de ces molécules. Nous avons d’abord analysé rétrospectivement les variables respiratoires de base de ces deux patientes puis, chez le rongeur, utilisé différentes approches pharmacologiques et d’histologie fonctionnelle. Nous avons observé, chez les deux patientes CCHS, une augmentation de la fréquence respiratoire induite par le désogestrel. Chez l’animal, nous avons montré que l’étonogestrel exerçait un effet facilitateur bulbaire sur la fréquence respiratoire avec implication des systèmes sérotoninergiques. In vivo, l’étonogestrel exerce un effet dose-dépendant avec un effet facilitateur pour de faibles concentrations et un effet modérateur pour de plus fortes concentrations. D’autre part, nous avons montré que l’étonogestrel induit une potentialisation de la réponse à l’hypercapnie qui impliquerait des structures supra-bulbaires. Les résultats obtenus caractérisent les interactions de ce progestatif avec la commande respiratoire permettant d’ouvrir des perspectives quant aux conditions dans lesquelles des patients souffrant de ce syndrome pourraient recevoir ce progestatif dans le cadre d’un traitement. / The present doctoral work was investigated after clinical observations in patients suffering of congenital central alveolar hypoventilation syndrome (CCHS). This pathology is characterized by a decrease in the sensitivity to hypercapnia. In our laboratory, an observation shown, in such patients, a recovery of the chemosensibility to CO2/H+ after exposure to a gonane progestin, the desogestrel (Straus et al. 2010). However, this recovery was not systematic. So, it is important to characterize action mechanisms of etonogestrel, the active metabolite of the desogestrel. We retrospectively analyzed basal respiratory variables in the two CCHS patients include in the previous study (Straus et al. 2010) and used pharmacological and functional histological approaches on in vivo and ex vivo rodents. In both CCHS patients, we observed an increase in basal respiratory frequency induced by desogestrel. Results obtained in ex vivo central nervous system preparations highlighted, in normocapnia, a facilitatory effect of etonogestrel on the respiratory frequency involving medullary serotoninergic mechanisms. In vivo, this facilitatory effect is observed at 10-4/10-3mg/kg of etonogestrel but not at 1mg/kg, suggesting the activation of 1moderator mechanisms depending on supramedullary or peripheral systems. Furthermore, a potentiation of the respiratory response to hypercapnia was observed after exposure to etonogestrel. Data coming from ex vivo experiments pointed out the involvement of supramedullary areas. To conclude, whole of results reveal or characterize interactions of gonane progestin with the respiratory driveleading to perspectives for determining the conditions in which CCHS patients may receive this progestin for their treatment.

Objetivo: Determinar los efectos que ocasiona el uso del implante subdérmico de etonogestrel en usuarias del consultorio de Planificación Familiar del Instituto Nacional Materno Perinatal de febrero 2014 enero 2015. Metodología: Estudio descriptivo, retrospectivo de corte transversal. La muestra estuvo conformada por 78 usuarias del consultorio de Planificación Familiar del Instituto Nacional Materno Perinatal que se insertaron el implante subdérmico de etonogestrel en el mes de febrero del 2014 y se hizo su seguimiento hasta enero del 2015. Para el análisis de los datos se usó el programa estadístico SPSS V.22 en español, para el análisis descriptivo o univariado de las variables cuantitativas se empleó medidas tendencia central (media) y medidas de dispersión (desviación estándar) y para análisis de variables cualitativas se hizo uso de frecuencias absolutas y relativas. Resultados: Los efectos que se presentaron al inicio de la inserción fue cefalea (3.8%) que al mes tuvo un incremento (24.4%) y al finalizar el año disminuyó (6.6%), los cambios emocionales que al mes incremento en un 24.4% de las usuarias y al año disminuyó a un 5.3%, también el acné se presentó al inicio (6.4%) y al finalizar el año disminuyó (1.3%). Las usuarias con sobrepeso al inicio de método fueron un total de 65.4% y al final del año disminuyo este porcentaje en un 46.1%. Las usuarias de peso normal al inicio fue de 32.1% y al finalizar el año 51.3%. El 31.6% del total de las usuarias disminuyó su peso al finalizar el año en un promedio de -8±2.3 kg y solo el 9.2%(7) aumento en un promedio de 6.2±2.3 kg. La mastalgia se presentó a los 3 meses (2.6%) y al año disminuyó (1.3%). El patrón de sangrado más frecuente fue la amenorrea (71.1%) seguido del sangrado infrecuente (15.8%), se presentaron 3 casos de sangrado prolongado (3.9%), los ciclos normales se presentaron en un 3.9% de las usuarias. Al inicio las pacientes presentaron dismenorrea en un 20.5% que luego disminuyó a 1.3%. Conclusiones: Los efectos adversos más frecuentes en las usuarias del implante subdérmico de etonogestrel fueron la cefalea y el cambio emocional. Entre los efectos benéficos más frecuentes esta la disminución de peso y el efecto menos frecuente se observó la disminución del acné, la mastalgia y la dismenorrea. / Objective: Identify the effects caused by the use of the subdermal implant in users of office of Family Planning of National Maternal Perinatal Institute Methodology: Descriptive, retrospective cross-sectional study. The sample consisted of 78 users of the office of Family Planning of National Maternal Perinatal Institute were implemented the subdermal implant in February 2014 to the consecutive year. To analyze the statistical data used program SPSS V.22 in Spanish, for descriptive and univariate analysis of quantitative variables was used the central tendency measures (average) and measures of dispersion (standard deviation) and to the analysis of qualitative variables was made using absolute and relative frequencies. Results: The effects that occurred at the beginning of insertion was headache (3.8%) that a month had increased (24.4%) and the end of the year decreased (6.6%), the emotional changes that increase in a month to 24.4% of users and the year decreased to 5.3%, acne also presented at the beginning (6.4%) and the end of the year decreased (1.3%).Users overweight at the start of method were a total of 65.4% and at the end of the year this percentage decreased in 46.1%, Users of normal weight at baseline was 32.1% and at year's end 51.3%.The 31.6% of total users It decreased their weight at the end of the year on average of de -8±2.3 kg and only the 9.2%(7) increase in average of 6.2±2.3 kg. The breast pain was presented at 3 months (2.6%) and the year decreased (1.3%). The bleeding pattern’s more frequent was amenorrea (71.1%) followed by infrequent bleeding (15.8%), 3 cases of prolonged bleeding occurred (3.9%), the normal menstruation occurred in 3.9% of the users. Initially, the patients had dysmenorrhea in 20.5% which then decreased in 1.3%. Conclusions: The most common side effects in users of were headache and emotional change. Among the most common beneficial effects this weight reduction and the less common effect of reducing acne, breast pain and dysmenorrhea was observed. Key words: subdermal implant, users, effect etonogestrel´s subdermal implant

There has been much discussion about the relationship between hormonal contraceptives and the development of pseudotumor cerebri (PTC). Some have claimed that progestin-containing contraceptives, such as levonorgestrel intrauterine devices, are linked to PTC. However, the relationship and mechanism of PTC following the use of progestin-containing contraceptives remain controversial. We present a case of PTC following implantation of Nexplanon® (etonogestrel) (Merck Sharp & Dohme BV, Haarlem, The Netherlands), a progestin contraceptive. Clinicians should be vigilant for visual disturbances, headache, nausea, and other signs of increased intracranial pressure in patients receiving progestin-containing contraceptives.

Synthetic progestins are steroid hormones, which are not only part of the hormonal contraceptives, but they are also used to treat a number of health problems in human. Due to the widespread use of progestin-based drugs, their residues are being found in wastewaters, from where they also enter into the wastewater treatment plants and surface waters. The aim of this thesis was to assess whether the synthetic progestin etonogestrel affects the secondary sexual characteristics and gonad histology of Endler´s guppy (Poecilia wingei). During the experiment, males and females were separately exposed to 3.2 and 320 ng.l-1 etonogestrel for 34 days. A group of fish reared in pure water (K) and group of fish reared in pure water containing the solvent dimethylsulfoxide (KS) served as controls. At the end of the test, all the fish were photographed to capture any color changes. Then the fish were sacrificed and fixed in 10 % buffered formalin solution for morphometric and histological analysis. Fish samples taken for morphometric analysis were photographed using QuickPHOTO MICRO 2.3 software and individual morphometric parameters were measured on the images taken. Fish sample processing for histological analysis included decalcification, dehydration, and pouring of the samples into paraffin blocks. Then paraffin blocks were cut with the thickness of about 4.5 um, resulting slides were stained with hematoxylin and eosin. Histological changes of the gonads were determined on the histological samples prepared in this way. In females exposed to both concentrations of etonogestrel occurrence of color spots was observed. Color spots are characteristic for male and in females indicate masculinization. In addition, females exposed to 320 ng.l-1 etonogestrel showed a change in anal fin morphometry to a gonopodium-like structure (modified anal fin of males serving as helping copulatory organ), a sign also suggesting masculinization. Furthermore, exposure of etonogestrel in both lower and higher concentration of etonogestrel reduced number of mature oocytes in the ovaries, and their occurrence decreased with increasing concentration. In males exposed to both concentrations of etonogestrel a smaller ratio of the length of 4th ray to the length of 6th ray of gonopodium was found. In addition, at concentration of etonogestrel 320 ng.l-1 a greater ratio of the length of 6th ray to body length and extension of length of 6th ray was observed. Although there were no changes, which would indicate hypermasculinization, these changes could have a negative impact on reproduction, or sexual selection by the female. Etonogestrel exposure had no effect on the normal development of testes, because predominantly mature spermatophores were found in males of all treatment groups. Based on these findings, we can say that etonogestrel, like other progestins, represents a real risk to fish if it occures in aquatic environment at concentrations reaching units of ng.l-1.