Le maintien de la PCO2 et du pH du sang artériel est vital. Le principal mécanisme de cette régulation, chez les mammifères, est le chémoréflexe respiratoire central au CO2, une hyperventilation en réponse à l’hypercapnie, dont les bases neurales sont l’enjeu d’un débat persistant. Notre travail s’intéresse aux rôles supposés d’un groupe d’interneurones du niveau facial du tronc cérébral, le « noyau rétrotrapézoïde », dans le chémoréflexe au CO2 et l’accélération du rythme respiratoire autour de la naissance. Notre approche est inspirée par la symptomatologie respiratoire du syndrome d’Ondine ou CCHS (apnées et abrogation du chémoréflexe) et son gène causal, codant le facteur de transcription Phox2b, exprimé par les neurones du RTN. Nous avons disséqué le rôle du RTN dans le chémoréflexe central en étudiant les propriétés anatomiques et fonctionnelles in vitro chez l’embryon, et in vivo chez l’animal postnatal, de modèles murins - perte et gain de fonction –ciblant le RTN de la manière la plus sélective possible par génétique intersectionnelle. Ces modèles sont basés (i) sur l’historique d’expression des facteurs de transcription Phox2b, Lbx1, Atoh1 spécifiant les neurones du RTN au cours du développement et (ii) sur la transposition, chez la souris, de mutations humaines, Phox2b27Ala/+ et Lbx1fs/fs affectant ces facteurs, et qui sont respectivement, diagnostique, et proposé comme telle, du CCHS. L’ensemble des mutants étudiés récapitulent chez la souris, des traits phénotypiques exclusifs chez l’embryon et à la naissance: l’abrogation anatomique du RTN, le ralentissement du rythme respiratoire et la perte complète du chémoréflexe. Nos travaux montrent donc que le RTN est un composant obligatoire du circuit chémoréflexe. Nous montrons de plus, que le chémoréflexe n’est pas requis pour la survie des souriceaux à la naissance, cette dernière pourrait être liée au déficit conjoint d’une autre structure de même identité que le RTN, son homologue segmentaire au niveau trigéminal du tronc cérébral: le groupe péri-trigéminal. / The maintenance of PCO2 and pH in arterial blood is vital. The principal mechanism through which this is achieved in mammals is the respiratory chemoreflex, a hyperventilation response to hypercapnia, whose circuitry is still elusive and the matter of a persistent debate. Our work deals with the putative roles of a group of interneurons at facial level of the brainstem, the “retrotrapezoïd nucleus”, in the CO2 chemoreflex and in the acceleration of breathing around birth. Our approach is inspired by the respiratory symptoms of Ondine’s curse or CCHS (apneas and abrogation of the chemoreflex) and its causal gene, encoding the transcription facteur Phox2b, expressed in RTN neurons. We have dissected the role of the RTN by studying the anatomical and functional properties in vitro in embryos and in vivo at birth and postnatally, of gain and loss of function mutant mouse models, as selective as possible towards the RTN through intersectional strategies. Our models are based (i) on the history of expression of the transcription factors Phox2b, Lbx1, Atoh1 that specify RTN neurons during development and (ii) on the transfer into the mouse of the human mutations Phox2b27Ala/+ and Lbx1fs/fs that target these factors and are respectively diagnostic and candidate diagnostic for CCHS. Compoundly, the mutants recapitulate exclusive phenotypic traits in the embryo and at birth: anatomical abrogation of the RTN, a slowed down respiratory rhythm and the complete loss of chemoreflex. Our work demonstrates that the RTN is an obligatory component of the chemoreflex circuit. Furthermore, we show that the chemoreflex is not required for survival at birth and that the latter may be put at risk by the joint deficiency of another structure sharing the same molecular identity with the RTN, in fact its segmental homologue at trigeminal level of the brainstem: the peri-trigeminal group.

Les pathologies respiratoires obstructives de l’enfant (asthme et broncho-alvéolites) sont l’une des principales causes d’admission en réanimation pédiatrique. Depuis plusieurs années, des progrès ont été faits pour réduire l’invasivité des soins se traduisant par une réduction de la morbidité. L’objectif de ce travail de thèse est de s’appuyer sur des mécanismes physiopathologiques pour proposer des stratégies d’optimisation ventilatoire et non ventilatoire chez ces enfants. Nous avons évalué l’impact du décubitus ventral couplé à la ventilation non invasive chez les nourrissons atteints de bronchiolite grave. Le décubitus ventral permet de réduire significativement l’effort inspiratoire et d’améliorer le couplage électromécanique du diaphragme. Ensuite nous avons évalué la « neurally adjusted ventilatory assist » (NAVA) qui est un mode ventilatoire proportionnel basé sur l’activité électrique du diaphragme. Nous avons démontré que la NAVA améliorait la synchronisation patient-respirateur et réduisait le travail respiratoire en comparaison à la « nasal continuous positive airway pressure » (nCPAP). Enfin, dans la pathologie asthmatique nous avons également décrit la faisabilité du haut débit nasal dans cette population. Ces stratégies nécessitent maintenant d’être validées sur des critères cliniques et feront l’objet de deux études multicentriques randomisées / Obstructive lung disease in children (asthma and bronchiolitis) are one of the main causes of admission to pediatric intensive care units. For several years, progress has been made to reduce the invasiveness of care resulting in a decrease in associated morbidity. The main objective of the thesis was to propose new ventilatory and non-ventilatory strategies based on physiopathology to optimize the care of such children.In children with severe bronchiolitis we evaluated the impact of prone position associated with non-invasive ventilation. The prone position decreases significantly the inspiratory work of breathing and improves the neuromechanical efficiency of the diaphragm. We also evaluated the effect of neurally adjusted ventilatory assist (NAVA) that is a proportional ventilatory mode based on the electrical activity of the diaphragm. We demonstrated that NAVA improved the patient-ventilator interactions and decrease the work of breathing in comparison with nasal continuous positive airway pressure (nCPAP). We also evaluated the feasibility of high flow nasal cannula as a respiratory support in children with severe asthma attack. These strategies need now to be validated on clinical outcomes and are the subject of two ongoing multicenter randomized trials

Introduction: La ventilation non invasive (VNI) est un outil utilisé en soins intensifs pédiatriques (SIP) pour soutenir la détresse respiratoire aigüe. Un échec survient dans près de 25% des cas et une mauvaise synchronisation patient-ventilateur est un des facteurs impliqués. Le mode de ventilation NAVA (neurally adjusted ventilatory assist) est asservi à la demande ventilatoire du patient. L’objectif de cette étude est d’évaluer la faisabilité et la tolérance des enfants à la VNI NAVA et l’impact de son usage sur la synchronie et la demande respiratoire. Méthode: Étude prospective, physiologique, croisée incluant 13 patients nécessitant une VNI dans les SIP de l’hôpital Ste-Justine entre octobre 2011 et mai 2013. Les patients ont été ventilés successivement en VNI conventionnelle (30 minutes), en VNI NAVA (60 minutes) et en VNI conventionnelle (30 minutes). L’activité électrique du diaphragme (AEdi) et la pression des voies aériennes supérieures ont été enregistrées pour évaluer la synchronie. Résultats: La VNI NAVA est faisable et bien tolérée chez tous les enfants. Un adolescent a demandé l’arrêt précoce de l’étude en raison d’anxiété reliée au masque sans fuite. Les délais inspiratoires et expiratoires étaient significativement plus courts en VNI NAVA comparativement aux périodes de VNI conventionnelle (p< 0.05). Les efforts inefficaces étaient moindres en VNI NAVA (résultats présentés en médiane et interquartiles) : 0% (0 - 0) en VNI NAVA vs 12% (4 - 20) en VNI conventionnelle initiale et 6% (2 - 22) en VNI conventionnelle finale (p< 0.01). Globalement, le temps passé en asynchronie a été réduit à 8% (6 - 10) en VNI NAVA, versus 27% (19 - 56) et 32% (21 - 38) en périodes de VNI conventionnelle initiale et finale, respectivement (p= 0.05). Aucune différence en termes de demande respiratoire n’a été observée. Conclusion: La VNI NAVA est faisable et bien tolérée chez les enfants avec détresse respiratoire aigüe et permet une meilleure synchronisation patient-ventilateur. De plus larges études sont nécessaires pour évaluer l’impact clinique de ces résultats. / Introduction: The need for intubation after noninvasive ventilation (NIV) failure is frequent in the pediatric intensive care unit (PICU). One reason is patient-ventilator asynchrony during NIV. Neurally adjusted ventilatory assist (NAVA) is a mode of ventilation controlled by the patient’s neural respiratory drive. The aim of this study was to assess the feasibility and tolerance of NIV-NAVA in children and to evaluate its impact on synchrony and respiratory effort. Methods: This prospective, physiologic, crossover study included 13 patients requiring NIV in the PICU of Sainte-Justine’s Hospital from October 2011 to May 2013. Patients were successively ventilated in conventional NIV as prescribed by the physician in charge (30 minutes), in NIV-NAVA (60 minutes), and again in conventional NIV (30 minutes). Electrical activity of the diaphragm (EAdi) and airway pressure were simultaneously recorded to assess patient-ventilator synchrony. Results: NIV-NAVA was feasible and well tolerated in all patients. One patient asked to stop the study early because of anxiety related to the leak-free facial mask. Inspiratory trigger dys-synchrony and cycling-off dys-synchrony were significantly shorter in NIV-NAVA versus initial and final conventional NIV periods (both p< 0.05). Wasted efforts were also decreased in NIV-NAVA (all values expressed as median and interquartile values): 0 (0 - 0) in NIV-NAVA versus 12% (4 - 20) and 6% (2 - 22) in initial and final conventional NIV, respectively (p< 0.01). As a whole, total time spent in asynchrony was reduced to 8% (6 - 10) in NIV-NAVA, versus 27% (19 - 56) and 32% (21 - 38) in initial and final conventional NIV, respectively (p= 0.05). No difference in term of respiratory effort was noted. Conclusion: NIV-NAVA is feasible and well tolerated in PICU patients and allows improved patient-ventilator synchronization. Larger controlled studies are warranted to evaluate the clinical impact of these findings.

La ventilation mécanique est une thérapie fréquente au bloc opératoire et aux soins intensifs. Lorsque mésadaptée, celle-ci est responsable de la survenue de lésions pulmonaires (ventilator- induced lung injury ou VILI) qui ont été associées à un mauvais devenir clinique. Le principal mécanisme supputé du VILI est la déformation pulmonaire excessive. Peu de techniques validées et simple d’utilisation permettent la mesure de la déformation pulmonaire au chevet. Nous proposons l’élastographie ultrasonore comme nouvel outil permettant de mesurer la déformation pleurale régionale. Une étude randomisée en chassé-croisé à simple aveugle a été réalisée chez 10 patients intubés et ventilés dans le cadre d’une chirurgie élective sous anesthésie générale. Quatre volumes courants ont été étudiés en ordre aléatoire : 6, 8, 10 et 12 cc.kg-1 de poids prédit. Pour chaque volume, la plèvre sera imagée à 4 emplacements anatomiques. L’élastographie ultrasonore sera utilisée pour calculer les différentes composantes de translation, de déformation et de cisaillement. Ces différents paramètres d’élastographie ont été étudiés pour identifier ceux possédant les meilleurs effets dose-réponse à l’aide de modèles linéaires mixtes. La qualité de l’ajustement des modèles a été vérifiée à l’aide du coefficient de détermination. Les reproductibilités intra-observateur, inter-observateur et test-retest ont été calculées à l’aide des coefficients de corrélation intra-classe (ICC). L’analyse a été possible dans 90,7% des séquences échographiques. La déformation latérale absolu, le cisaillement latéral absolu et la déformation de Von Mises ont varié significativement avec le volume courant et présentaient les meilleurs effets dose-réponse ainsi que la meilleure qualité d’ajustement. Les estimés ponctuels de la reproductibilité intra-observateur étaient excellents pour les trois paramètres (ICC 0,94, 0,94, 0,93, respectivement). Les estimés ponctuels des reproductibilités inter-observateur (ICC 0,84, 0,83, 0,77, respectivement) et test-retest (ICC 0,85, 0,82, 0,76, respectivement) étaient bons. L’élastographie ultrasonore semble faisable et reproductible dans ce contexte clinique. Elle pourrait éventuellement servir à personnaliser la ventilation mécanique de patients. / Mechanical ventilation is a common therapy in operating rooms and intensive care units. When ill-adapted, it can lead to ventilator-induced lung injury (VILI), which in turn is associated with poor outcomes. Excessive regional pulmonary strain is thought to be a major mechanism responsible for VILI. Scarce bedside methods exist to measure regional pulmonary strain. We propose a novel way to measure regional pleural strain using ultrasound elastography. We conducted a single blind randomized crossover pilot study in 10 patients requiring general anesthesia. After induction, patients were received tidal volumes of 6, 8, 10 and 12 mL.kg-1 in random order, while pleural ultrasound cineloops were acquired at 4 standardized locations. Ultrasound radiofrequency speckle tracking allowed computing various pleural translation, strain and shear components. These were screened to identify those with the best dose-response with tidal volumes using linear mixed effect models. Goodness-of-fit was assessed by the coefficient of determination. Intraobserver, interobserver and test-retest reliability were calculated using intraclass correlation coefficients. Analysis was possible in 90.7% of ultrasound cineloops. Lateral absolute shear, lateral absolute strain and Von Mises strain varied significantly with tidal volume and offered the best dose-responses and data modelling fits. Point estimates for intraobserver reliability measures were excellent for all 3 parameters (0.94, 0.94 and 0.93, respectively). Point estimates for interobserver (0.84, 0.83 and 0.77, respectively) and test-retest (0.85, 0.82 and 0.76, respectively) reliability measures were good. Thus, strain imaging is feasible and reproducible, and may eventually guide mechanical ventilation strategies in larger cohorts of patients.