La mémoire est communément définie comme la capacité de coder, stocker et rappeler les informations que nous avons perçues. Lorsque nous traversons le monde, nous ressentons des stimuli, nous assistons à des événements, nous constatons des faits, nous étudions des concepts et nous acquérons des compétences. Bien que la mémoire soit un comportement humain inné et familier, les mécanismes cérébraux qui nous fournissent de telles facultés sont loin d'être compris. Des études expérimentales ont montré que, lors des tâches de mémoire, certaines structures cérébrales présentent une activité synchrone qui est censée être corrélée avec le maintien à court terme des stimuli saillants. L'objectif de cette thèse est d'utiliser la modélisation mathématique biologiquement inspirée et des simulations d'activité neuronale pour éclairer les mécanismes permettant l'émergence de ces oscillations synchrones liées à la mémoire. Nous nous concentrons en particulier sur l'activité mnémonique de l'hippocampe pendant l'état éveillé, et l'amnésie et la consolidation inattendue de la mémoire sous anesthésie générale. Nous commençons par présenter un modèle détaillé de neurone pyramidal qui se trouve couramment dans les zones CA3 et CA1 de l'hippocampe. Stimulé par une courte impulsion de courant, le neurone produit une activité persistante maintenue pour de longues périodes (> 30s) au-delà du stimulus uniquement par des récepteurs calciques non spécifiques (CAN). Les paramètres du modèle sont dérivés des enregistrements in vitro de neurones hippocampiques réalisés par nos collaborateurs Beate Knauer et Motoharu Yoshida à l'Université de la Ruhr à Bochum, en Allemagne. Par la suite, nous étudions la dynamique d'une population de ces neurones pyramidaux-CAN interconnectés. Nous supposons que les réseaux de neurones à tir persistant pourraient fournir le mécanisme neuronale pour la maintenance des oscillations hippocampiques mnésiques. Nos résultats montrent que le réseau génère une activité oscillante auto-soutenue dans la fréquence thêta. Lors de la connexion du réseau pyramidal-CAN à des interneurones inhibiteurs, la dynamique du modèle révèle que l'inhibition rétroactive améliore la robustesse des oscillations thêta rapides, en resserrant la synchronisation des neurones pyramidaux. Nous démontrons que, dans le modèle, la fréquence et la puissance spectrale des oscillations sont modulées uniquement par le courant CAN, permettant une large gamme de fréquences d'oscillation dans la bande theta. Il s'agit d'un mécanisme biologiquement plausible pour la maintenance des oscillations thêta synchrones dans l'hippocampe qui vise à étendre les modèles traditionnels d'activité rythmique hippocampique entraînée par le septum. En outre, nous présentons une étude approfondie des effets perturbateurs de l'anesthésie générale sur les oscillations gamma dans l'hippocampe. Nous introduisons un nouveau modèle qui prend en compte les quatre principaux effets de l'agent anesthésique propofol sur les récepteurs GABAA. Nos résultats indiquent que l'inhibition tonique médiée par le propofol contribue à améliorer la synchronisation du réseau dans un réseau d'interneurones de l'hippocampe. Cette synchronisation améliorée pourrait fournir une explication possible pour l'apparition d'une conscience intra-opératoire, d'une formation explicite de la mémoire et même d'une excitation paradoxale sous anesthésie générale, en facilitant la communication entre structures cérébrales qui ne devraient pas être autorisées à le faire lorsqu'elles sont anesthésiées. En conclusion, les résultats décrits dans cette thèse fournissent de nouvelles idées sur les mécanismes sous-jacents de l'activité neuronale mnémonique, à la fois au cours du réveil et de l'anesthésie, en ouvrant des voies convaincantes pour les travaux futurs sur les applications cliniques qui s'attaquent aux maladies de la mémoire neurodégénératives et la surveillance de l'anesthésie. / Memory is commonly defined as the ability to encode, store, and recall information we perceived. As we experience the world, we sense stimuli, we witness events, we ascertain facts, we study concepts, and we acquire skills. Although memory is an innate and familiar human behaviour, the interior workings of the brain which provide us with such faculties are far from being fully unravelled. Experimental studies have shown that during memory tasks, certain brain structures exhibit synchronous activity which is thought to be correlated with the short-term maintenance of salient stimuli. The objective of this thesis is to use biologically-inspired mathematical modelling and simulations of neural activity to shed some light on the mechanisms enabling the emergence of these memory-related synchronous oscillations. We focus in particular on hippocampal mnemonic activity during the awake state, and the amnesia and paradoxical memory consolidation occurring under general anaesthesia. We begin by introducing a detailed model of a type of persistent-firing pyramidal neuron commonly found in the CA3 and CA1 areas of the hippocampus. Stimulated with a brief transient current pulse, the neuron displays persistent activity maintained solely by cholinergic calcium-activated non-specific (CAN) receptors, and outlasting the stimulus for long delay periods (> 30s). Our model neuron and its parameters are derived from experimental in-vitro recordings of persistent firing hippocampal neurons carried out by our collaborators Beate Knauer and Motoharu Yoshida at the Ruhr University in Bochum, Germany. Subsequently, we turn our attention to the dynamics of a population of such interconnected pyramidal-CAN neurons. We hypothesise that networks of persistent firing neurons could provide the neural mechanism for the maintenance of memory-related hippocampal oscillations. The firing patterns elicited by this network are in accord with both experimental recordings and modelling studies. In addition, the network displays self-sustained oscillatory activity in the theta frequency. When connecting the pyramidal-CAN network to fast-spiking inhibitory interneurons, the dynamics of the model reveal that feedback inhibition improves the robustness of fast theta oscillations, by tightening the synchronisation of the pyramidal CAN neurons. We demonstrate that, in the model, the frequency and spectral power of the oscillations are modulated solely by the cholinergic mechanisms mediating the intrinsic persistent firing, allowing for a wide range of oscillation rates within the theta band. This is a biologically plausible mechanism for the maintenance of synchronous theta oscillations in the hippocampus which aims at extending the traditional models of septum-driven hippocampal rhythmic activity. In addition, we study the disruptive effects of general anaesthesia on hippocampal gamma-frequency oscillations. We present an in-depth study of the action of anaesthesia on neural oscillations by introducing a new computational model which takes into account the four main effects of the anaesthetic agent propofol GABAergic hippocampal interneurons. Our results indicate that propofol-mediated tonic inhibition contributes to enhancing network synchronisation in a network of hippocampal interneurons. This enhanced synchronisation could provide a possible mechanism supporting the occurrence of intraoperative awareness, explicit memory formation, and even paradoxical excitation under general anaesthesia, by facilitating the communication between brain structures which should supposedly be not allowed to do so when anaesthetised. In conclusion, the findings described within this thesis provide new insights into the mechanisms underlying mnemonic neural activity, both during wake and anaesthesia, opening compelling avenues for future work on clinical applications tackling neurodegenerative memory diseases, and anaesthesia monitoring

Bien que l’anesthésie générale soit un outil indispensable dans la chirurgie médicale d’aujourd’hui, ses mécanismes sous-jacents précis sont encore inconnus. Au cours de la sédation induite par le propofol les actions anesthésiques à l’échelle microscopique du neurone isolé conduisent à des changements spécifiques à l’échelle macroscopique qui sont observables comme les signaux électroencéphalogrammes (EEG). Pour une concentration faible en propofol, ces changements caractéristiques comprennent une augmentation de l’activité dans les bandes de fréquence delta (0.5-4 Hz) et alpha (8 13 Hz) dans la région frontal, une l’activité augmentée de delta et une l’activité diminuée de alpha dans la région occipitale. Dans cette thèse, nous utilisons des modèles de populations neuronales thalamo-corticales basés sur des données expérimentales. Les effets de propofol sur les synapses et sur les récepteurs extra-synaptiques GABAergiques situés dans le cortex et le thalamus sont modélisés afin de comprendre les mécanismes sous-jacents aux changements observés dans certaines puissances de l’EEG spectrale. Il est démontré que les modèles reproduisent bien les spectrales caractéristiques observées expérimentalement. Une des conclusions principales de ce travail est que l’origine des delta rythmes est fondamentalement différente de celle des alpha rythmes. Nos résultats indiquent qu’en fonction des valeurs moyennes des potentiels de l’état du système au repos, une augmentation ou une diminution des fonctions de gain thalamo-corticale résulte respectivement en une augmentation ou une diminution de alpha puissance. En revanche, l’évolution de la delta puissance est plutôt indépendant de l’état du système au repos; l'amélioration de la puissance spectrale de delta bande résulte de l’inhibition GABAergique synaptique ou extra-synaptique pour les fonctions de gain non linéaire à la fois croissante et décroissante. De plus, nous cherchons à identifier les paramètres d’un modèle de thalamo-corticale en ajustant le spectre de puissance de modèle pour les enregistrements EEG. Pour ce faire, nous considérons la tâche de l’estimation des paramètres dans les modèles qui sont décrits par un ensemble d’équations différentielles ordinaires ou bien stochastiques avec retard. Deux études de cas portant sur des données pseudo-expérimentales bruyantes sont d’abord effectuées pour comparer les performances des différentes méthodes d’optimisation. Les résultats de cette élaboration montrent que la méthode utilisée dans cette étude est capable d’estimer avec précision les paramètres indépendants du modèle et cela nous permet d’éviter les coûts de calcul des intégrations numériques. En considérant l’ensemble, les conclusions de cette thèse apportent de nouveaux éclairages sur les mécanismes responsables des changements spécifiques qui sont observées pendant la sédation propofol-induite dans les modèles de EEG. / Although general anaesthesia is an indispensable tool in today’s medical surgery, its precise underlying mechanisms are still unknown. During the propofol-induced sedation, the anaesthetic actions on the microscopic single neuron scale lead to specific changes in macroscopic-scale observables such as electroencephalogram (EEG) signals. For low concentration of propofol these characteristic changes comprised increased activity in the delta (0.5-4 Hz) and alpha (8-13 Hz) frequency bands over the frontal head region, but increased delta and decreased alpha power activity over the occipital region. In this thesis, we employ thalamo-cortical neural population models, and based on the experimental data, the propofol effects on the synaptic and extrasynaptic GABAergic receptors located in the cortex and thalamus are modelized to understand the mechanisms underlying the observed certain changes in EEG-spectral power. It is shown that the models reproduce well the characteristic spectral features observed experimentally. A key finding of this work is that the origin of delta rhythm is fundamentally different from the alpha rhythm. Our results indicate that dependent on the mean potential values of the system resting states, an increase or decrease in the thalamo-cortical gain functions results in an increase or decrease in the alpha power, respectively. In contrast, the evolution of the delta power is rather independent of the system resting states; the enhancement of spectral power in the delta band results from the increased synaptic or extra-synaptic GABAergic inhibition for both increasing and decreasing nonlinear gain functions. Furthermore, we aim to identify the parameters of a thalamo-cortical model by fitting the model power spectrum to the EEG recordings. To this end, we address the task of parameter estimation in the models that are described by a set of stochastic ordinary or delay differential equations. Two case studies dealing with noisy pseudo-experimental data are first carried out to compare the performance of different optimization methods. The results of this elaboration show that the method used in this study is able to accurately estimate the independent model parameters while it allows us to avoid the computational costs of the numerical integrations. Taken together, the findings of this thesis provide new insights into the mechanisms responsible for the specific changes in EEG patterns that are observed during propofol-induced sedation.

La ventilation mécanique est une thérapie fréquente au bloc opératoire et aux soins intensifs. Lorsque mésadaptée, celle-ci est responsable de la survenue de lésions pulmonaires (ventilator- induced lung injury ou VILI) qui ont été associées à un mauvais devenir clinique. Le principal mécanisme supputé du VILI est la déformation pulmonaire excessive. Peu de techniques validées et simple d’utilisation permettent la mesure de la déformation pulmonaire au chevet. Nous proposons l’élastographie ultrasonore comme nouvel outil permettant de mesurer la déformation pleurale régionale. Une étude randomisée en chassé-croisé à simple aveugle a été réalisée chez 10 patients intubés et ventilés dans le cadre d’une chirurgie élective sous anesthésie générale. Quatre volumes courants ont été étudiés en ordre aléatoire : 6, 8, 10 et 12 cc.kg-1 de poids prédit. Pour chaque volume, la plèvre sera imagée à 4 emplacements anatomiques. L’élastographie ultrasonore sera utilisée pour calculer les différentes composantes de translation, de déformation et de cisaillement. Ces différents paramètres d’élastographie ont été étudiés pour identifier ceux possédant les meilleurs effets dose-réponse à l’aide de modèles linéaires mixtes. La qualité de l’ajustement des modèles a été vérifiée à l’aide du coefficient de détermination. Les reproductibilités intra-observateur, inter-observateur et test-retest ont été calculées à l’aide des coefficients de corrélation intra-classe (ICC). L’analyse a été possible dans 90,7% des séquences échographiques. La déformation latérale absolu, le cisaillement latéral absolu et la déformation de Von Mises ont varié significativement avec le volume courant et présentaient les meilleurs effets dose-réponse ainsi que la meilleure qualité d’ajustement. Les estimés ponctuels de la reproductibilité intra-observateur étaient excellents pour les trois paramètres (ICC 0,94, 0,94, 0,93, respectivement). Les estimés ponctuels des reproductibilités inter-observateur (ICC 0,84, 0,83, 0,77, respectivement) et test-retest (ICC 0,85, 0,82, 0,76, respectivement) étaient bons. L’élastographie ultrasonore semble faisable et reproductible dans ce contexte clinique. Elle pourrait éventuellement servir à personnaliser la ventilation mécanique de patients. / Mechanical ventilation is a common therapy in operating rooms and intensive care units. When ill-adapted, it can lead to ventilator-induced lung injury (VILI), which in turn is associated with poor outcomes. Excessive regional pulmonary strain is thought to be a major mechanism responsible for VILI. Scarce bedside methods exist to measure regional pulmonary strain. We propose a novel way to measure regional pleural strain using ultrasound elastography. We conducted a single blind randomized crossover pilot study in 10 patients requiring general anesthesia. After induction, patients were received tidal volumes of 6, 8, 10 and 12 mL.kg-1 in random order, while pleural ultrasound cineloops were acquired at 4 standardized locations. Ultrasound radiofrequency speckle tracking allowed computing various pleural translation, strain and shear components. These were screened to identify those with the best dose-response with tidal volumes using linear mixed effect models. Goodness-of-fit was assessed by the coefficient of determination. Intraobserver, interobserver and test-retest reliability were calculated using intraclass correlation coefficients. Analysis was possible in 90.7% of ultrasound cineloops. Lateral absolute shear, lateral absolute strain and Von Mises strain varied significantly with tidal volume and offered the best dose-responses and data modelling fits. Point estimates for intraobserver reliability measures were excellent for all 3 parameters (0.94, 0.94 and 0.93, respectively). Point estimates for interobserver (0.84, 0.83 and 0.77, respectively) and test-retest (0.85, 0.82 and 0.76, respectively) reliability measures were good. Thus, strain imaging is feasible and reproducible, and may eventually guide mechanical ventilation strategies in larger cohorts of patients.