Bien que l’anesthésie générale soit un outil indispensable dans la chirurgie médicale d’aujourd’hui, ses mécanismes sous-jacents précis sont encore inconnus. Au cours de la sédation induite par le propofol les actions anesthésiques à l’échelle microscopique du neurone isolé conduisent à des changements spécifiques à l’échelle macroscopique qui sont observables comme les signaux électroencéphalogrammes (EEG). Pour une concentration faible en propofol, ces changements caractéristiques comprennent une augmentation de l’activité dans les bandes de fréquence delta (0.5-4 Hz) et alpha (8 13 Hz) dans la région frontal, une l’activité augmentée de delta et une l’activité diminuée de alpha dans la région occipitale. Dans cette thèse, nous utilisons des modèles de populations neuronales thalamo-corticales basés sur des données expérimentales. Les effets de propofol sur les synapses et sur les récepteurs extra-synaptiques GABAergiques situés dans le cortex et le thalamus sont modélisés afin de comprendre les mécanismes sous-jacents aux changements observés dans certaines puissances de l’EEG spectrale. Il est démontré que les modèles reproduisent bien les spectrales caractéristiques observées expérimentalement. Une des conclusions principales de ce travail est que l’origine des delta rythmes est fondamentalement différente de celle des alpha rythmes. Nos résultats indiquent qu’en fonction des valeurs moyennes des potentiels de l’état du système au repos, une augmentation ou une diminution des fonctions de gain thalamo-corticale résulte respectivement en une augmentation ou une diminution de alpha puissance. En revanche, l’évolution de la delta puissance est plutôt indépendant de l’état du système au repos; l'amélioration de la puissance spectrale de delta bande résulte de l’inhibition GABAergique synaptique ou extra-synaptique pour les fonctions de gain non linéaire à la fois croissante et décroissante. De plus, nous cherchons à identifier les paramètres d’un modèle de thalamo-corticale en ajustant le spectre de puissance de modèle pour les enregistrements EEG. Pour ce faire, nous considérons la tâche de l’estimation des paramètres dans les modèles qui sont décrits par un ensemble d’équations différentielles ordinaires ou bien stochastiques avec retard. Deux études de cas portant sur des données pseudo-expérimentales bruyantes sont d’abord effectuées pour comparer les performances des différentes méthodes d’optimisation. Les résultats de cette élaboration montrent que la méthode utilisée dans cette étude est capable d’estimer avec précision les paramètres indépendants du modèle et cela nous permet d’éviter les coûts de calcul des intégrations numériques. En considérant l’ensemble, les conclusions de cette thèse apportent de nouveaux éclairages sur les mécanismes responsables des changements spécifiques qui sont observées pendant la sédation propofol-induite dans les modèles de EEG. / Although general anaesthesia is an indispensable tool in today’s medical surgery, its precise underlying mechanisms are still unknown. During the propofol-induced sedation, the anaesthetic actions on the microscopic single neuron scale lead to specific changes in macroscopic-scale observables such as electroencephalogram (EEG) signals. For low concentration of propofol these characteristic changes comprised increased activity in the delta (0.5-4 Hz) and alpha (8-13 Hz) frequency bands over the frontal head region, but increased delta and decreased alpha power activity over the occipital region. In this thesis, we employ thalamo-cortical neural population models, and based on the experimental data, the propofol effects on the synaptic and extrasynaptic GABAergic receptors located in the cortex and thalamus are modelized to understand the mechanisms underlying the observed certain changes in EEG-spectral power. It is shown that the models reproduce well the characteristic spectral features observed experimentally. A key finding of this work is that the origin of delta rhythm is fundamentally different from the alpha rhythm. Our results indicate that dependent on the mean potential values of the system resting states, an increase or decrease in the thalamo-cortical gain functions results in an increase or decrease in the alpha power, respectively. In contrast, the evolution of the delta power is rather independent of the system resting states; the enhancement of spectral power in the delta band results from the increased synaptic or extra-synaptic GABAergic inhibition for both increasing and decreasing nonlinear gain functions. Furthermore, we aim to identify the parameters of a thalamo-cortical model by fitting the model power spectrum to the EEG recordings. To this end, we address the task of parameter estimation in the models that are described by a set of stochastic ordinary or delay differential equations. Two case studies dealing with noisy pseudo-experimental data are first carried out to compare the performance of different optimization methods. The results of this elaboration show that the method used in this study is able to accurately estimate the independent model parameters while it allows us to avoid the computational costs of the numerical integrations. Taken together, the findings of this thesis provide new insights into the mechanisms responsible for the specific changes in EEG patterns that are observed during propofol-induced sedation.

Le problème d'intérêt est d'estimer la fonction de concentration et l'aire sous la courbe (AUC) à travers l'estimation des paramètres d'un modèle de régression linéaire avec un processus d'erreur autocorrélé. On construit un estimateur linéaire sans biais simple de la courbe de concentration et de l'AUC. On montre que cet estimateur construit à partir d'un plan d'échantillonnage régulier approprié est asymptotiquement optimal dans le sens où il a exactement la même performance asymptotique que le meilleur estimateur linéaire sans biais (BLUE). De plus, on montre que le plan d'échantillonnage optimal est robuste par rapport à la misspecification de la fonction d'autocovariance suivant le critère du minimax. Lorsque des observations répétées sont disponibles, cet estimateur est consistant et a une distribution asymptotique normale. Les résultats obtenus sont généralisés au processus d'erreur de Hölder d'indice compris entre 0 et 2. Enfin, pour des tailles d'échantillonnage petites, un algorithme de recuit simulé est appliqué à un modèle pharmacocinétique avec des erreurs corrélées. / The problem of interest is to estimate the concentration curve and the area under the curve (AUC) by estimating the parameters of a linear regression model with autocorrelated error process. We construct a simple linear unbiased estimator of the concentration curve and the AUC. We show that this estimator constructed from a sampling design generated by an appropriate density is asymptotically optimal in the sense that it has exactly the same asymptotic performance as the best linear unbiased estimator (BLUE). Moreover, we prove that the optimal design is robust with respect to a misspecification of the autocovariance function according to a minimax criterion. When repeated observations are available, this estimator is consistent and has an asymptotic normal distribution. All those results are extended to the error process of Hölder with index including between 0 and 2. Finally, for small sample sizes, a simulated annealing algorithm is applied to a pharmacokinetic model with correlated errors.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie cérébrale dégénérative qui entraîne une perte progressive de la mémoire, un déclin cognitif et une détérioration graduelle de la capacité d'une personne à faire face à la complexité et à l'exigence des tâches quotidiennes nécessaires pour vivre en autonomie dans notre société actuelle. Les traitements pharmacologiques actuels peuvent ralentir le processus de dégradation attribué à la maladie, mais ces traitements peuvent également provoquer certains effets secondaires indésirables. L'un des traitements non pharmacologiques qui peut soulager efficacement les symptômes est la thérapie assistée par l'animal (T.A.A.). Mais en raison de certaines limitations telles que le prix des animaux et des problèmes d'hygiène, des animaux virtuels sont utilisés dans ce domaine. Cependant, les animaux virtuels animés, la qualité d'image approximative et le mode d'interaction unidirectionnel des animaux qui attendent passivement les instructions de l’utilisateur, peuvent difficilement stimuler le retour émotionnel entre l'utilisateur et les animaux virtuels, ce qui affaiblit considérablement l'effet thérapeutique. Cette étude vise à explorer l'efficacité de l'utilisation d'animaux virtuels à la place d’animaux vivants et leur impact sur la réduction des émotions négatives chez le patient. Cet objectif a été gardé à l'esprit lors de la conception du projet Zoo Therapy, qui présente un environnement immersif d'animaux virtuels en 3D, où l'impact sur l'émotion du patient est mesuré en temps réel par électroencéphalographie (EEG). Les objets statiques et les animaux virtuels de Zoo Therapy sont tous présentés à l'aide de modèles 3D réels. Les mouvements des animaux, les sons et les systèmes de repérage spécialement développés prennent en charge le comportement interactif simulé des animaux virtuels. De plus, pour que l'expérience d'interaction de l'utilisateur soit plus réelle, Zoo Therapy propose un mécanisme de communication novateur qui met en œuvre une interaction bidirectionnelle homme-machine soutenue par 3 méthodes d'interaction : le menu sur les panneaux, les instructions vocales et le Neurofeedback. La manière la plus directe d'interagir avec l'environnement de réalité virtuelle (RV) est le menu sur les panneaux, c'est-à-dire une interaction en cliquant sur les boutons des panneaux par le contrôleur de RV. Cependant, il était difficile pour certains utilisateurs ayant la MA d'utiliser le contrôleur de RV. Pour accommoder ceux qui ne sont pas bien adaptés ou compatibles avec le contrôleur de RV, un système d'instructions vocales peut être utilisé comme interface. Ce système a été reçu positivement par les 5 participants qui l'ont essayé. Même si l'utilisateur choisit de ne pas interagir activement avec l'animal virtuel dans les deux méthodes ci-dessus, le système de Neurofeedback guidera l'animal pour qu'il interagisse activement avec l'utilisateur en fonction des émotions de ce dernier. Le système de Neurofeedback classique utilise un système de règles pour donner des instructions. Les limites de cette méthode sont la rigidité et l'impossibilité de prendre en compte la relation entre les différentes émotions du participant. Pour résoudre ces problèmes, ce mémoire présente une méthode basée sur l'apprentissage par renforcement (AR) qui donne des instructions à différentes personnes en fonction des différentes émotions. Dans l'expérience de simulation des données émotionnelles synthétiques de la MD, la méthode basée sur l’AR est plus sensible aux changements émotionnels que la méthode basée sur les règles et peut apprendre automatiquement des règles potentielles pour maximiser les émotions positives de l'utilisateur. En raison de l'épidémie de Covid-19, nous n'avons pas été en mesure de mener des expériences à grande échelle. Cependant, un projet de suivi a combiné la thérapie de RV Zoo avec la reconnaissance des gestes et a prouvé son efficacité en évaluant les valeurs d'émotion EEG des participants. / Alzheimer’s disease (AD) is a degenerative brain disease that causes progressive memory loss, cognitive decline, and gradually impairs one’s ability to cope with the complexity and requirement of the daily routine tasks necessary to live in autonomy in our current society. Actual pharmacological treatments can slow down the degradation process attributed to the disease, but such treatments may also cause some undesirable side effects. One of the non-pharmacological treatments that can effectively relieve symptoms is animal-assisted treatment (AAT). But due to some limitations such as animal cost and hygiene issues, virtual animals are used in this field. However, the animated virtual animals, the rough picture quality presentation, and the one-direction interaction mode of animals passively waiting for the user's instructions can hardly stimulate the emotional feedback background between the user and the virtual animals, which greatly weakens the therapeutic effect. This study aims to explore the effectiveness of using virtual animals in place of their living counterpart and their impact on the reduction of negative emotions in the patient. This approach has been implemented in the Zoo Therapy project, which presents an immersive 3D virtual reality animal environment, where the impact on the patient’s emotion is measured in real-time by using electroencephalography (EEG). The static objects and virtual animals in Zoo Therapy are all presented using real 3D models. The specially developed animal movements, sounds, and pathfinding systems support the simulated interactive behavior of virtual animals. In addition, for the user's interaction experience to be more real, the innovation of this approach is also in its communication mechanism as it implements a bidirectional human-computer interaction supported by 3 interaction methods: Menu panel, Speech instruction, and Neurofeedback. The most straightforward way to interact with the VR environment is through Menu panel, i.e., interaction by clicking buttons on panels by the VR controller. However, it was difficult for some AD users to use the VR controller. To accommodate those who are not well suited or compatible with VR controllers, a speech instruction system can be used as an interface, which was received positively by the 5 participants who tried it. Even if the user chooses not to actively interact with the virtual animal in the above two methods, the Neurofeedback system will guide the animal to actively interact with the user according to the user's emotions. The mainstream Neurofeedback system has been using artificial rules to give instructions. The limitation of this method is inflexibility and cannot take into account the relationship between the various emotions of the participant. To solve these problems, this thesis presents a reinforcement learning (RL)-based method that gives instructions to different people based on multiple emotions accordingly. In the synthetic AD emotional data simulation experiment, the RL-based method is more sensitive to emotional changes than the rule-based method and can automatically learn potential rules to maximize the user's positive emotions. Due to the Covid-19 epidemic, we were unable to conduct large-scale experiments. However, a follow-up project combined VR Zoo Therapy with gesture recognition and proved the effectiveness by evaluating participant's EEG emotion values.