Le processus de vieillissement est accompagné de plusieurs changements physiques et physiologiques, tels qu'une augmentation de la masse grasse et une perte de force musculaire. Les impacts potentiels de ces deux conditions sur la capacité physique et la santé métabolique, sont la pierre angulaire de cette thèse de doctorat. L'obésité abdominale est associée à une combinaison d'anomalies métaboliques connues sous le nom de syndrome métabolique. Jusqu'à maintenant, aucune étude n'a documenté l'impact d'un syndrome métabolique sévère (combinaison de facteurs de risque avec des seuils plus élevés) comparativement à un syndrome métabolique modéré (combinaison de facteurs de risque avec les seuils connus) sur la capacité physique et le niveau d'activité physique des individus ayant le syndrome métabolique. La perte de force musculaire irréversible associée au vieillissement est connue sous le nom de dynapénie. Actuellement, plusieurs études ont documenté l'impact de « l'obésité-dynapénique» sur la capacité physique des personnes âgées. Cependant, il n'existe présentement aucune étude ayant investigué l'impact de l'obésité-dynapénique sur le syndrome métabolique. ll est impératif d'étudier l'impact de la sévérité du syndrome métabolique et l'impact de l'obésité-dynapénique sur le profil de santé des individus âgés compte tenu que la population est vieillissante et que les personnes âgées sont particulièrement touchées par l'obésité, la dynapénie, les maladies métaboliques et les incapacités physiques. L'objectif de la présente thèse est donc : 1) d'étudier les différents niveaux de sévérité du syndrome métabolique sur la capacité et la condition physiques, 2) de quantifier les effets de l'obésité-dynapénique sur le profil métabolique et 3) de quantifier l'impact d'une intervention visant à réduire la masse grasse et à augmenter la force musculaire d'individus âgés sur les critères du syndrome métabolique. Pour répondre aux deux premiers objectifs de la thèse, les données américaines de l'étude « The National Health and Nutrition Examination Survey » (NHANES) ont été utilisées. Enfin, nous avons mené une sous-étude afin de répondre au dernier objectif de la thèse. Sur la base de nos observations, nous concluons que: 1) Le niveau de sévérité du syndrome métabolique affecte négativement la capacité physique des hommes et des femmes âgés, ainsi que la capacité cardiorespiratoire des jeunes adultes. 2) L'obésité-dynapénique est davantage néfaste pour la santé métabolique comparativement aux individus de poids sain présentant une force musculaire élevée et aux individus dynapéniques mais non-obèses. 3) La restriction calorique, avec ou sans entraînement en résistance, améliore significativement le profil métabolique des femmes âgées obèses-dynapéniques. 4) Un entraînement en résistance seul, est associé à des améliorations significatives de la capacité physique des femmes obèses-dynapéniques âgées. Les résultats présentés dans cette thèse répondent à plusieurs de nos questions de recherche. Tout d'abord, le syndrome métabolique est une condition hétérogène qui affecte différemment la condition physique des jeunes hommes et des jeunes femmes. De plus, l'obésité-dynapénique affecte négativement la santé métabolique des personnes âgées. Enfin, il est possible d'améliorer la santé métabolique d'individus obèses-dynapéniques suite à une restriction calorique seule ou combinée à un entraînement en résistance.

L'accumulation de tissu adipeux est un phénomène complexe caractérisé par de grandes variations étiologiques interindividuelles et des conséquences sérieuses pour la santé. Dans le but ultime de concevoir le traitement ou l'action préventive les plus complets et efficaces qui soient, il importe d'abord de tester la contribution de divers agents impliqués dans le contrôle du poids et de l'appétit. Cette thèse de doctorat documente l'impact de différents types d'interventions nutritionnelles sur des aspects préventifs et curatifs de l'embonpoint et de l'obésité. Les résultats issus d'un premier article scientifique démontrent qu'une restriction énergétique intermittente n'apporte pas de bénéfices supplémentaires sur la composition corporelle et le profil métabolique en comparaison à une restriction énergétique continue. Ils renforcent aussi l'idée qu'une perte de 5% du poids initial constitue un objectif prudent et valable pour l'amélioration de la santé métabolique. Un second projet de recherche a démontré qu'à densité énergétique, apparence et palatabilité égales, l'effet de contexte mais non la composition en nutriments a exercé une influence significative sur le contrôle de l'appétit. Les résultats issus d'une troisième étude suggèrent ensuite qu'une diète de faible densité énergétique à haut potentiel rassasiant puisse avoir un impact bénéfique sur la perte de poids et le contrôle de l'appétit d'individus dont les signaux de satiété sont faibles. Une quatrième étude, portant sur l'offre alimentaire saine et abordable dans une école primaire, a démontré qu'il est possible d'obtenir un compromis acceptable entre palatabilité, satisfaction et apport énergétique spontané chez des enfants de 4 à 12 ans. Enfin, la comparaison d'individus végétaliens et omnivores laisse présumer d'un rôle potentiel de l'alimentation en tant que moyen de prévention de l'accumulation des polluants organiques persistants dans le corps humain. L'ingestion d'olestra n'a toutefois pas eu le succès escompté pour contrer l'hyper-concentration plasmatique de composés organochlorés qui est survenue en réponse à une perte de poids modérée. En conclusion, les résultats des travaux présentés dans cette thèse suggèrent que l'alimentation santé peut avoir un impact favorable sur le contrôle du poids et de l'appétit. Cependant, il y a des limites à en améliorer la fonctionnalité.

La prévalence de l’obésité sévère ne cesse d’augmenter. La problématique associée à l’obésité sévère est la présence possible de nombreuses comorbidités qui peuvent coexister et altérer le système cardiovasculaire, pulmonaire, endocrinien, articulaire et même favoriser le développement de certains cancers. L’excès de poids, plus particulièrement l’excès de tissu adipeux, sont tous deux liés au développement de ces comorbidités. Aucune donnée n’est disponible quant au rôle de la déposition ectopique du tissu adipeux. Considérant le caractère morbide de l’obésité sévère, la mortalité de toute cause augmentée et l’espérance de vie réduite, à ce jour le seul traitement dit efficace à long terme pour le traitement de l’obésité sévère est la chirurgie bariatrique. L’efficacité est définie par la perte de poids, le maintien à long terme de cette perte de poids ainsi que par l’amélioration ou la résolution des comorbidités. L’intérêt clinique et scientifique pour la chirurgie bariatrique est grandissant. Un nombre important d’études s’intéresse aux mécanismes sous-jacents de la résolution des comorbidités. Le diabète de type 2 est la comorbidité la plus étudiée et peu d’études se sont intéressées aux déterm meil.inants de la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du som Comme premier objectif, cette thèse visait à caractériser les différences de la composition corporelle et de la distribution du tissu adipeux de patients obèses sévères avec ou sans diagnostic de diabète de type 2, d’hypertension artérielle et d’apnée obstructive du sommeil. Le deuxième objectif de cette thèse visait à comparer l’évolution postopératoire suite à une chirurgie bariatrique sur les changements de la composition corporelle et de la distribution du tissu adipeux selon le statut de résolution du diabète de type 2, de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil. De plus, considérant le peu d’évidences dans la littérature au sujet des déterminants de la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil, l’évaluation du profil inflammatoire, des adipokines et de l’activité du système nerveux autonome ont aussi été caractérisés. Premièrement, nous avons documenté qu’en présence d’obésité sévère, la déposition ectopique du tissu adipeux était plus importante chez les patients avec un diabète de type 2, une hypertension artérielle et une apnée obstructive du sommeil comparativement à ceux n’ayant pas ces comorbidités. Nous avons par la suite montré que la résolution du diabète de type 2 et de l’hypertension artérielle était caractérisée par une réduction plus importante du tissu adipeux viscéral. Au contraire, la résolution de l’apnée obstructive du sommeil était plutôt caractérisée par une réduction plus importante du tissu adipeux sous-cutané à la mi-cuisse et par une tendance à une perte de poids plus élevée. De plus, nous avons observé que chez les patients qui n’avaient pas résolu leur diabète de type 2, leur hypertension artérielle et leur apnée obstructive du sommeil, la quantité de tissu adipeux viscéral, à 12 mois suivant la chirurgie bariatrique, était plus importante comparativement à celle mesurée chez les patients n’ayant pas résolu ces comorbidités. Spécifiquement à l’évaluation du profil inflammatoire et des adipokines, nous avons observé que chez les patients obèses sévères, la présence de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil n’était pas caractérisée par un profil altéré au niveau des marqueurs inflammatoires et des adipokines. Également, nous n’avons pas observé de changements majeurs qui pouvaient expliquer, en partie, la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil. Quant à l’activité du système nerveux autonome, nous avons observé une faible activité du système nerveux parasympathique chez les patients obèses sévères avec hypertension artérielle et apnée obstructive du sommeil. Nous avons également documenté que la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil était associée à une tendance à une augmentation plus importante de l’activité parasympathique du système nerveux autonome. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat supportent l’importance de la déposition ectopique du tissu adipeux en situation d’obésité sévère, particulièrement le rôle du tissu adipeux viscéral, dans le développement du diabète de type 2, de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil ainsi que dans la résolution de ces comorbidités suivant une chirurgie bariatrique. D’autres recherches devront davantage s’intéresser à la mobilisation des dépôts ectopiques de tissu adipeux comme un déterminant important dans la résolution à plus long terme de ces comorbidités. / Prevalence of severe obesity has risen considerably. Severe obesity is associated with many deleterious health effects that can impact on the cardiovascular, pulmonary and endocrine systems, and to promote the development of cancers. Excess weight, especially excess fat, are both related to the development of comorbidities. However, no data is available on the role of ectopic fat deposition in promoting the development of associated comorbidities. Considering the morbidity of severe obesity and also the increased mortality and the decreased life expectancy, the only treatment that allows significant weight loss, long-term maintenance of weight loss and improvement or cure of comorbidities is bariatric surgery. The interest for bariatric surgery is growing and a significant number of studies focus on mechanisms underlying resolution of comorbidities. Type 2 diabetes is the comorbidity the most commonly studied whereas few studies have examined the determinants of hypertension and obstructive sleep apnea resolution. The first objective of this thesis aimed to characterize the difference in body composition and body fat distribution of severely obese patients with or without type 2 diabetes, hypertension and obstructive sleep apnea. The second objective of this thesis was to compare the postoperative changes in body composition and body fat distribution according to the resolution of type 2 diabetes, hypertension and obstructive sleep apnea. Moreover, considering the lack of evidence in the literature regarding the determinants of the resolution of hypertension and obstructive sleep apnea: the inflammatory profile, adipokines and autonomic nervous activity have also been characterized. We have documented that in the presence of severe obesity, ectopic fat deposition was higher in patients with type 2 diabetes, hypertension and obstructive sleep apnea compared to those without these comorbidities. Also, we have shown that resolution of type 2 diabetes and hypertension was characterized by a greater reduction in visceral adipose tissue. This is in contrast with obstructive sleep apnea, where the resolution was characterized by a greater reduction of mid-thigh subcutaneous adipose tissue and a trend toward higher weight loss. In addition, we have observed that patients who had not resolved their type 2 diabetes, hypertension and obstructive sleep apnea had higher amounts of visceral adipose tissue than those who have experienced their resolution. Specifically, regarding the changes in the inflammatory profile and adipokines, we showed that in severely obese patients, hypertension and obstructive sleep apnea were not characterized by altered inflammatory markers and adipokines concentrations, compared to severely obese patients without these comorbidities. Also, we did not observe any major changes in these variables that could explain the hypertension and obstructive sleep apnea resolution. As for the autonomic nervous system activity, we showed low parasympathetic nervous system activity in severely obese patients with hypertension and obstructive sleep apnea and documented that hypertension and obstructive sleep apnea resolution were characterized by a trend toward greater increases in parasympathetic nervous system activity. The results obtained support the importance of the concept of ectopic fat deposition in severe obesity, especially the role of visceral adiposity in type 2 diabetes, hypertension and obstructive sleep apnea and in their resolution following bariatric surgery. More researches is needed and should focus on the mobilization of ectopic fat depots as an important mechanism implicated in the longer-term resolution of these comorbidities.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Dans le champ de l'obésité massive, le corps est otage, l'individu est victime et agresseur. Le regard stigmatisant de l'Autre induit une souffrance psychique indicible par ceux dont le corps est différent de celui attendu dans une conformité imposée par des normes. L'individu, dans une présentification corporelle singulière, est déchiré entre le principe de plaisir offrant la satisfaction pulsionnelle, et le principe de réalité organisant l'indépassable culpabilité. Elle est renforcée par l’atteinte narcissique, majorée par le regard de l’autre, induit la haine de l'image, favorise le silence des affects. Que signifie : fabriquer plus de corps qui se traduit par plus de poids ? Quelle disjonction traverse Ie sujet entre son vouloir et son pouvoir, son savoir conscient et son désir inconscient ? L'étude des rapports ambivalents médecine/culture/norme/oralité aide à entrevoir des hypothèses différentes de celles des TCA classiques. A partir de la clinique, on peut envisager celle d'un état psychique entre deuil et mélancolie. A partir de la pratique en entretien apparait l'opportunité pour le sujet obèse d'engager un mouvement du regard à la parole afin de le dégager de l'entremêlement honte/rejet, et lui rendre une dignité. / In the field of massive obesity the body is the hostage and the dictator, the subject beingsimultaneously the victim and the assailant. The stigmatizing look of the other implies anunspeakable psychic pain for those whose body is different from the one expected to be conform to the present norms. The obese subject in a singular corporal presentification is torn between the principle of pleasure which gives him an urge-driven satisfaction and the principle of reality which organizes the impassable guilt. This culpability is strengthened by a narcissistic infringement and increased the other's look. This guilt also implies the hate of the image and furthers the silence of affects. What does it mean to produce more of body which manifests as more weight? Which disjunction goes through the subjects, between their will and their capacities, between what they consciously know and what they unconsciously desire? The study of the ambivalent relationships between medicine/culture/norm/orality helps us to foresee hypotheses which are different from those of the eating disorders 'classic theories. Through a clinical work, one can consider the hypothesis of a psychic state between loss and melancholy. Starting from the practice of interviews the obese subjects has an to start a motion from the look to the speech in order to free him from his mixed up state between shame and rejection, and to give him back dignity.

L'obésité est de plus en plus décrite comme une maladie chronique, complexe et progressive caractérisée par une accumulation anormale ou excessive de graisses corporelles nuisibles à la santé. En plus d'entraîner des altérations métaboliques, physiques et psychologiques importantes, cette condition est associée à une fonction cognitive altérée et une augmentation du risque de maladies neurodégénératives. Afin d'améliorer la prise en charge de l'obésité et de développer des interventions individualisées, il s'avère essentiel de mieux comprendre les facteurs impliqués dans sa physiopathologie, dont l'implication du cerveau. Cet organe joue un rôle central dans la régulation de l'appétit, la prise alimentaire et la prise de poids. Des études d'imagerie par résonnance magnétique (IRM) ont montré des altérations au niveau de la matière grise et de la matière blanche cérébrales avec l'obésité. Ces altérations pourraient être induites par les nombreux désordres métaboliques associés à l'obésité. À l'inverse, ces altérations pourraient rendre un individu vulnérable à l'environnement actuel, ce qui favoriserait le gain de poids. Pour mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les altérations cérébrales observées avec l'obésité, il est important de mieux caractériser les différences cérébrales et d'examiner leurs implications dans le développement et la progression de l'obésité. Le Chapitre 1 de ce mémoire présente les résultats d'une méta-analyse visant à examiner les altérations de l'intégrité de la matière blanche dans un contexte d'obésité. Nous avons montré que les individus avec obésité sont caractérisés par une réduction de l'intégrité de la matière blanche dans la partie antérieure droite du corps calleux, un faisceau qui relie les régions frontales impliquées dans les processus cognitifs. Des études futures sont nécessaires pour valider les mécanismes et vérifier si les altérations cérébrales associées à l'obésité sont permanentes ou si elles peuvent être renversées à la suite d'une intervention visant à améliorer la santé cardiométabolique. / Obesity is a chronic, complex and progressive disease characterized by an abnormal or excessive body fat accumulation that induces health issues. In addition to the well-known metabolic, physical and psychological alterations related to this disease, this condition is associated with impaired cognitive function and is a risk factor for neurodegenerative diseases. In order to improve the management of obesity and to develop individualized interventions, it is essential to better understand the factors involved in its physiopathology, including the involvement of the brain. This organ plays a central role in the regulation of appetite, food intake and weight gain. Magnetic resonance imaging (MRI) studies have shown alterations in the brain's grey matter and white matter with obesity. These brain abnormalities could be a consequence of the cardiometabolic alterations associated with obesity. Conversely, these brain differences might constitute risk factors for overeating and weight gain when individuals are exposed to favorable environmental or endogenous conditions. To better understand the mechanisms underlying brain alterations observed with obesity, it remains important to better characterize the brain differences and examine their implications in the development and progression of obesity. The Chapter 1 presents the results of a meta-analysis aiming to examine the most robust and reliable white matter integrity alterations with obesity. Our findings provide evidence that obesity is consistently associated with reduced white matter integrity in the genu of the corpus callosum, a region linking frontal areas involved in cognitive function. Future studies are needed to identify the mechanisms linking obesity with loss of white matter integrity and to verify if these brain alterations are permanent or whether they can be reversed after interventions targeting cardiometabolic health.

L’obésité est aujourd’hui considérée comme une « épidémie mondiale » par l’OMS puisqu’à l’échelle mondiale le nombre de cas d’obésité a presque triplé depuis 1975 et elle continue à progresser de façon exponentielle. La médecine évolutive est un jeune champ de recherche émergent. Fondée au début des années 1990 par Randolph M. Nesse et George C. Williams, elle se situe à la croisée de la médecine et de la biologie de l’évolution et repose sur la question « pourquoi tombons-nous malades? ». L’objet principal de ce mémoire est de démontrer l’intérêt de la médecine évolutive pour le cas de l’obésité, notamment en s’intéressant aux causes proximales comme nous le faisons déjà, mais en y intégrant aussi les causes évolutives. À la suite de la présentation de la médecine évolutive, nous constatons le défi conceptuel et nosologique que représente l’obésité (notamment, concernant l’IMC) et montrons les explications traditionnelles de l’obésité et des paradigmes dominants entourant son étiologie, sa prévention et sa thérapeutique. Ensuite, nous traitons des explications proprement évolutives en nous concentrant sur un type d’explication en particulier : le mismatch (décalage) évolutif qui suggère que l’augmentation rapide de la prévalence de l’obésité dans le monde serait due à un « décalage » entre les caractéristiques biologiques adaptatives de notre espèce et notre environnement moderne. Nous terminons en traitant d’un autre type de mismatch très récent issu de l’épigénétique selon lequel le décalage développemental (et par extension les DOHaD (origines développementales de la santé et la maladie)) serait en grande partie causé par l’environnement obésogène intra-utérin qui aurait un impact sur l’expression phénotypique de l’enfant et le prédisposerait à l’obésité. Notre conclusion est que les paradigmes actuels doivent être repensés afin que les schémas explicatifs évolutionnistes de l’obésité soient davantage connus et considérés par la communauté scientifique et médicale pour mieux comprendre les causes profondes de l’obésité. / Obesity is now regarded as a "global epidemic" by the WHO since the number of cases of obesity worldwide has almost tripled since 1975 and continues to grow exponentially. Evolutionary medicine is a young and emerging field of study. Founded in the early 1990s by Randolph M. Nesse and George C. Williams, it lies at the crossroads of medicine and evolutionary biology and is based on the question "why do we get sick?”. The main purpose of this master’s thesis is to demonstrate the interest of evolutionary medicine for the case of obesity, namely by focusing on proximal causes as we already do, but also by integrating evolutionary causes. After an overview of evolutionary medicine, we note the conceptual and nosological challenge posed by obesity (particularly regarding BMI) and highlight the traditional explanations of obesity and the dominant paradigms surrounding its etiology, prevention, and therapeutic. Next, we consider evolutionary explanations, focusing on one type of explanation in particular: the evolutionary mismatch, which suggests that the rapid increase in the prevalence of obesity worldwide is due to a "mismatch" between the adaptive biological characteristics of our species and our modern environment. We end by discussing another very recent type of mismatch stemming from epigenetics according to which the developmental mismatch (and by extension the DOHaD (developmental origins of health and disease)) would be largely caused by the intrauterine obesogenic environment which would have an impact on the phenotypic expression of the child and would predispose him/her to obesity. Our conclusion is that current paradigms need to be rethought so that evolutionary explanatory schemes for obesity are more widely known and considered by the scientific and medical community to better understand the root causes of obesity.

Aujourd’hui encore, l’obésité touche de plus en plus d’individus, et sa complexité reflète son aspect multifactoriel. Parmi les facteurs impliqués dans le développement de l'obésité, on compte la génétique qui expliquerait notamment la susceptibilité de certains êtres humains à devenir obèse. D'un point de vue moléculaire, la cascade adipogénique permettant à des préadipocytes de devenir des adipocytes matures est un phénomène dynamique et bien caractérisé. En revanche, les facteurs définissant le potentiel adipogénique des préadipocytes ainsi que le renouvellement des adipocytes demeurent encore inconnus. Notre objectif a été d’identifier et de caractériser de nouveaux gènes définissant l’identité des préadipocytes et pouvant influencer le développement du tissu adipeux. Par dilutions sériées d’une culture de 3T3-L1, nous avons isolé et amplifié 23 nouvelles lignées cellulaires que nous avons classées selon leur potentiel adipogénique. Une puce à ADN nous a permis d’identifier les gènes s’exprimant différemment entre les lignées à fort et à faible potentiel adipogénique. Nous avons identifié un nouveau gène inconnu de la littérature nommé V-set and transmembrane domain containing 2A (Vstm2a). Les travaux réalisés dans le cadre de ma thèse ont été de comprendre l’implication de ce gène dans le développement de l’adipocyte in vitro et dans la formation du tissu adipeux in vivo. Nous avons d’abord identifié Vstm2a comme le gène le plus différentiellement exprimé entre les différentes lignées cellulaires, son expression étant très élevée dans les lignées à fort potentiel adipogénique. Une corrélation positive s’est dessinée entre l’expression de Vstm2a et Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ2 (Pparγ2) dans les préadipocytes. Lors du développement de l’adipocyte in vitro, l’expression de Vstm2a précède toujours l’activation de Pparγ2, un facteur clé régulant l’adipogenèse. Cette expression précoce est retrouvée in vivo, lors de la formation et de l’expansion du tissu adipeux. Les cellules exprimant Vstm2a au stade développemental se retrouvent à proximité de vaisseaux sanguins et de cellules musculaires, une caractéristique de précurseurs adipeux. Chez l’adulte, ces cellules s’apparentent à la population de précurseurs adipeux identifiée à partir des marqueurs de surface LIN⁻CD29⁺CD34⁺SCA1⁺PDGFRα⁺. Nous avons découvert que VSTM2A est une protéine glycosylée et abondamment sécrétée par des cellules ayant un fort potentiel adipogénique. La surexpression de VSTM2A intracellulaire suffit à favoriser la différenciation adipocytaire de cellules fibroblastiques, entre autres par l’induction de Pparγ2. À l’inverse, sa sous-expression dans les préadipocytes entraine un défaut adipogénique, réduisant l’expression de Pparγ2. Nous avons montré que VSTM2A agit en amplifiant la réponse aux Bone Morphogenetic Protein (BMP) favorisant ainsi l’expression de Pparγ2. Nous proposons un modèle dans lequel VSTM2A est essentiel pour maintenir et amplifier le potentiel adipogénique des préadipocytes. Une meilleure compréhension des facteurs régulant les phases précoces de l'adipogenèse pourrait permettre le développement de nouveaux outils régulant la formation du tissu adipeux. / Obesity affects the life of millions of humans worldwide and is the result of complex interactions between genes and environment. Factors involved in the development of obesity include genetics, which may explain why some humans are more susceptible to become obese. From a molecular point of view, the adipogenic cascade allowing preadipocytes to differentiate into mature adipocytes is a dynamic and well characterized phenomenon. However, the factors defining the adipogenic potential of the preadipocytes as well as the renewal of the adipocytes remain unknown. Our objective was to identify and characterize new genes defining the identity of preadipocytes capable of influencing the development of adipose tissue. By performing serial dilutions of a culture of 3T3-L1 preadipocytes, we have isolated and amplified 23 new cell lines that we have classified according to their adipogenic potential. A microarray allowed us to identify the genes differently expressed between high and low adipogenic lines. We have identified a new gene, unknown from the literature, named V-set and transmembrane domain containing 2A (Vstm2a). The objective of my thesis was to understand the implication of this gene in the development of the adipocytes in vitro and in the formation of adipose tissue in vivo. We first identified that Vstm2a was the most differentially expressed gene between the Low and High adipogenic lines, its expression being elevated in lines with a high adipogenic potential. A positive correlation emerged between the expression of Vstm2a and Pparγ2 in the preadipocytes. During adipocyte development in vitro, the expression of Vstm2a always precedes PPARγ2 activation, a key factor regulating adipogenesis. This expression pattern was also found in vivo during adipose tissue formation and expansion. VSTM2A-expressing cells at the developmental stage are found in the vicinity of the vasculature and muscle cells, a characteristic of adipose precursors. In adults, Vstm2a expression is enriched in the adipose precursor population identified with the surface markers LIN⁻CD29⁺CD34⁺SCA1⁺PDGFRα⁺. We found that VSTM2A is a glycosylated protein that is abundantly secreted by cells with a high adipogenic potential. Overexpression of intracellular VSTM2A is sufficient to promote the adipogenic potential of fibroblastic cells, an effect associated with a rise in basal Pparγ2 expression. Conversely, VSTM2A knockdown impairs adipogenesis by reducing the expression of Pparγ2. We found that VSTM2A promotes Pparγ2 expression by amplifying BMP signaling. Here, we propose a model in which VSTM2A is expressed to maintain and amplify the adipogenic potential of adipose precursors. A better understanding of the factors regulating early steps in adipogenesis could allow the development of new tools to regulate adipose tissue formation.

L'obésité est aujourd'hui considérée comme une « épidémie mondiale » par l'OMS puisqu'à l'échelle mondiale le nombre de cas d'obésité a presque triplé depuis 1975 et elle continue à progresser de façon exponentielle. La médecine évolutive est un jeune champ de recherche émergent. Fondée au début des années 1990 par Randolph M. Nesse et George C. Williams, elle se situe à la croisée de la médecine et de la biologie de l'évolution et repose sur la question « pourquoi tombons-nous malades? ». L'objet principal de ce mémoire est de démontrer l'intérêt de la médecine évolutive pour le cas de l'obésité, notamment en s'intéressant aux causes proximales comme nous le faisons déjà, mais en y intégrant aussi les causes évolutives. À la suite de la présentation de la médecine évolutive, nous constatons le défi conceptuel et nosologique que représente l'obésité (notamment, concernant l'IMC) et montrons les explications traditionnelles de l'obésité et des paradigmes dominants entourant son étiologie, sa prévention et sa thérapeutique. Ensuite, nous traitons des explications proprement évolutives en nous concentrant sur un type d'explication en particulier : le mismatch (décalage) évolutif qui suggère que l'augmentation rapide de la prévalence de l'obésité dans le monde serait due à un « décalage » entre les caractéristiques biologiques adaptatives de notre espèce et notre environnement moderne. Nous terminons en traitant d'un autre type de mismatch très récent issu de l'épigénétique selon lequel le décalage développemental (et par extension les DOHaD (origines développementales de la santé et la maladie)) serait en grande partie causé par l'environnement obésogène intra-utérin qui aurait un impact sur l'expression phénotypique de l'enfant et le prédisposerait à l'obésité. Notre conclusion est que les paradigmes actuels doivent être repensés afin que les schémas explicatifs évolutionnistes de l'obésité soient davantage connus et considérés par la communauté scientifique et médicale pour mieux comprendre les causes profondes de l'obésité. / Obesity is now regarded as a "global epidemic" by the WHO since the number of cases of obesity worldwide has almost tripled since 1975 and continues to grow exponentially. Evolutionary medicine is a young and emerging field of study. Founded in the early 1990s by Randolph M. Nesse and George C. Williams, it lies at the crossroads of medicine and evolutionary biology and is based on the question "why do we get sick?". The main purpose of this master's thesis is to demonstrate the interest of evolutionary medicine for the case of obesity, namely by focusing on proximal causes as we already do, but also by integrating evolutionary causes. After an overview of evolutionary medicine, we note the conceptual and nosological challenge posed by obesity (particularly regarding BMI) and highlight the traditional explanations of obesity and the dominant paradigms surrounding its etiology, prevention, and therapeutic. Next, we consider evolutionary explanations, focusing on one type of explanation in particular: the evolutionary mismatch, which suggests that the rapid increase in the prevalence of obesity worldwide is due to a "mismatch" between the adaptive biological characteristics of our species and our modern environment. We end by discussing another very recent type of mismatch stemming from epigenetics according to which the developmental mismatch (and by extension the DOHaD (developmental origins of health and disease)) would be largely caused by the intrauterine obesogenic environment which would have an impact on the phenotypic expression of the child and would predispose him/her to obesity. Our conclusion is that current paradigms need to be rethought so that evolutionary explanatory schemes for obesity are more widely known and considered by the scientific and medical community to better understand the root causes of obesity.