L'obesité est un problème de santé en soi et c'est aussi un facteur de risque pour de nombreux autres problèmes de santé. Outre le contrôle de l'alimentation et l'activité physique, les options pharmacologiques contre l'obésité restent limitées et de nouvelles options thérapeutiques sont nécessaires. Dans ce contexte, la génomique fonctionnelle peut identifier de nouvelles options pour gérer et étudier l'obésité. Notre groupe de recherche a identifié deux gènes liés aux deux principaux facteurs ayant un impact sur le développement de l'obésité : La diète, principalement riche en gras (HFD) et l'exercice. Ces deux gènes clés sont le trefoil factor family member 2 (Tff2) et la secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC). Alors que Tff2 a été identifié comme un gène induit par la HFD, SPARC a été caractérisé comme un gène induit par l'exercice. Notre groupe de recherche a également constaté que les souris Tff2 knock-out (KO) sont protégées contre l'obésité induite par la HFD. Par conséquent, ma thèse explore Tff2 et Sparc dans le contexte de l'obésité et le métabolisme énergétique. Tff2 est principalement exprimé dans le système digestif où elle a une propriété de protection des muqueuses, tandis que Sparc est plus largement distribué et s'exprime principalement lors de remodelage tissulaire dans des situations telles que les blessures et la croissance. Les parties théoriques de cette thèse décrivent diverses propriétés de Tff2 et Sparc décrites dans la littérature telles que le métabolisme et les rôles cellulaires ainsi que les implications et les applications potentielles des données que j'ai générées. Pour mes données de recherche rapportées dans cette thèse, elles sont divisées en trois publications. La première, explore des souris Tff2 KO pour expliquer leur protection contre l'obésité induite par la HFD. Les souris Tff2 KO avaient des taux plus faibles de glucose, de triglycérides et de glycérol. Leurs niveaux d'expression génique et protéique indiquent moins de stockage de graisse et une dépense énergétique accrue en améliorant l'utilisation des lipides et du glucose via la phosphorylation oxydative. Nos données mettent en évidence les voies liées à Tff2 comme potentielles cibles pour les thérapies contre l'obésité. Via une expérimentation animale, la deuxième étude vise à identifier des implications de SPARC principalement dans le muscle dans les contextes de l'exercice. Les souris ont été divisées en huit groupes en fonction de trois variables (âge, génotype et exercice). Les effets du Sparc KO sur la composition corporelle, l'adiposité et le métabolisme sont vers une réduction du tissu adipeux blanc et du poids corporel, mais avec un phénotype métabolique et fonctionnel musculaire négatif. Alors que ces effets négatifs s'aggravent avec le vieillissement, ils sont relativement améliorés par l'exercice. Nos données suggèrent aussi que les changements induits par l'exercice dans le phénotype du muscle squelettique (métabolisme, force et développement), y compris les changements induits par le lactate, dépendent de SPARC. Le troisième article à deux parties. Tout d'abord, j'explore les conséquences du Sparc KO et les compare aux effets du vieillissement. J'observe également les effets de l'exercice. Dans la deuxième partie, j'étudie les effets de la surexpression de Sparc et les compare aux avantages de l'exercice. Les mesures étaient principalement liées au poids des tissus, à l'adiposité, au métabolisme et à la force musculaire. Collectivement, ces résultats, et les données de la deuxième étude, montrent que les souris Sparc KO développe un phénotype semblable au vieillissement, tandis que la surexpression de SPARC et l'exercice génèrent des avantages similaires. Ces avantages visent à contrer à la fois le phénotype du vieillissement induit par le déficit en SPARC et à améliorer les changements liés à l'âge. Les applications potentielles de ces résultats sont de construire/optimiser des modèles d'animaux basés sur Sparc KO et, d'autre part, de développer des thérapies contre l'obésité, les troubles métaboliques ou liés à l'âge basées sur l'introduction de SPARC ou le ciblage des voies liées à SPARC pour imiter l'exercice. L'exploration de telles voies moléculaires permettrait à la fois d'élucider certains mécanismes et de développer une nouvelle génération d'options thérapeutiques pour l'obésité et les troubles métaboliques, y compris les troubles liés à l'âge. De telles approches seraient basées sur le ciblage de TFF2, SPARC ou de leurs voies connexes. / Obesity represents a challenge for health professionals. It is a health problem itself and it is also a risk factor for numerous health problems. Beside diet control and physical activity, the pharmacological options against obesity remain limited and novel therapeutic options are required. Within this context, functional genomics represents an emerging approach to identify novel options to manage and study obesity. Our research group has previously conducted functional genomics explorations to identify genes related to the two main factors impacting obesity development: Diet (mainly high fat) and exercise. Indeed, both diet, especially high-fat diet (HFD), and exercise are at the center of obesity management. Those functional genomics studies identified two key genes: Trefoil factor family member 2 (Tff2) and secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC). Whereas Tff2 was identified as a HFD-induced gene, SPARC was characterized as an exercise-induced gene. Following that, our research group has also found that Tff2 knock-out (KO) in mice protects them from the HFD-induced obesity. Therefore, my thesis explores Tff2 and Sparc within the context of obesity and energy metabolism. Tff2 is mainly expressed in the digestive system where it has mucus protection property, whereas Sparc is more widely distributed and is expressed mainly during tissues remodeling in situations such as injuries and growth. The theoretical parts of this thesis describe various properties of both Tff2 and Sparc reported in the literatures such as metabolism and cellular roles as well as implications and potential applications of the data I generated. For the research parts reported in this thesis, they are divided into three publications. The first one, explores Tff2 KO-related pathways of mice at the genomic, proteinic and biochemical levels to elucidate the processes behind their protection from the HFD-induced obesity. Tff2 KO mice had lower levels of serum glucose, triglycerides and glycerol. Western blotting and Q_RT-PCR revealed that the expression levels of selected genes and proteins are toward less fat storage and increased energy expenditure by enhancing lipid and glucose utilization via oxidative phosphorylation. The data highlight Tff2-related pathways as potential targets for obesity therapies. Via an animal experiment, the second study aims to identify selected implications of SPARC mainly within the muscle in the contexts of exercise. Mice were divided into eight groups based on three variables (age, genotype and exercise): Old or young × Sparc KO or wild type × sedentary or exercise. The exercised groups were trained before all mice were sacrificed. Sparc KO effects on body composition, adiposity and metabolic patterns are toward a reduced white adipose tissue and body weight, but with a negative metabolic and functional phenotype of the skeletal muscle. Whereas such negative effects on skeletal muscle are worsened with ageing, they are relatively improved by exercise. Importantly, our data suggest that the exercise-induced changes in the skeletal muscle phenotype, in terms of increased performance (metabolic, strength and development) including lactate-induced changes, are SPARC-dependent. The third paper studies and compares both Sparc KO and Sparc overexpression in male and female mice. First, I explore the consequences of Sparc KO and compare them to the ageing phenotype. I also observe the effects of exercise. In the second part, I study the consequences of SPARC overexpression and compare them to the exercise benefits. The measurements were mainly related to tissue weights, adiposity, metabolism, and muscle strength. Collectively, these findings and data show that Sparc KO mice manifest an ageing-like phenotype, whereas SPARC overexpression and exercise generate similar benefits. These benefits are towards counteracting both SPARC deficiency-induced ageing-like phenotype as well as reversing the age-related changes. The potential applications of these findings are to build/optimize Sparc KO-based animal models of various health conditions and, on the other hand, to develop therapies based on introducing SPARC or targeting SPARC-related pathways to mimic exercise against obesity, age-related and metabolic disorders. Exploring such molecular patterns would allow both mapping some underlying mechanisms and developing a new generation of therapeutic options for obesity and metabolic disorders, including age-related disorders. Such approaches would be based on targeting TFF2, SPARC or their related pathways.

L’épidémie d’obésité est maintenant bien répandue à l’échelle mondiale. Toutefois, il existerait une relation distincte entre les différents dépôts adipeux et la santé cardiométabolique des individus. Celle-ci pourrait expliquer l’hétérogénéité observée au sein de la population avec une obésité et le fait que certains individus ne présentent pas les complications associées à l'obésité et sont qualifiés de metabolically healthy obese (MHO). Dans le cadre de ma maitrise, je me suis intéressée aux différences entre certains dépôts adipeux, mais également à la dysfonction du tissu adipeux (TA) dans sa globalité, et ce, en situation d’obésité. Dans un premier temps, nous avons étudié chez des femmes avec une obésité sévère, les différences régionales relatives à l’expression de plusieurs gènes impliqués dans certaines fonctions métaboliques et sécrétoires de trois dépôts adipeux intra-abdominaux ainsi que leurs associations respectives avec plusieurs marqueurs du profil cardiométabolique. Les trois dépôts adipeux étudiés ne présentent pas les mêmes caractéristiques fonctionnelles relativement aux différents gènes évalués. De plus, les relations entre l’expression de ces gènes et la résistance à l’insuline et certains biomarqueurs inflammatoires ne sont pas semblables dans les trois dépôts évalués. Dans un deuxième temps, nous avons vérifié si l’adiposopathie, évaluée par le rapport adiponectine/leptine (A/L) et reflétant la santé globale du TA, influence la résistance à l’insuline, chez des femmes sédentaires et avec une obésité modérée, avant et après un programme d'activité physique aérobie de 16 semaines. Nous avons observé que le rapport A/L n’est pas modifié à la suite du programme d’entrainement, bien que l’homéostasie du glucose et de l’insuline le soit avant et après notre intervention. À la lumière de nos résultats, il serait pertinent de considérer l’importance des différents dépôts adipeux et plus particulièrement la répercussion de leur état fonctionnel sur la santé cardiométabolique de femmes avec une obésité. / It is well established that obesity has reached epidemic proportions throughout the world. However, it appears that a distinctive relationship exists between each fat depot and the cardiometabolic profile of individuals with obesity. This relationship might explain the presence of different phenotypes within the obese population and the fact that some individuals do not display the cardiometabolic complications associated with this condition which corresponds to the metabolically healthy obese profile named MHO. In this context, the primary aim of this thesis was to investigate different intra-abdominal fat depots and adipose tissue (AT), in terms of their dysfunctions and their respective associations with adverse cardiometabolic complications. Firstly, we compared regional variations in gene expression involved in some AT metabolic and secretory functions and their respective associations with cardiometabolic markers, in women with severe obesity. Our results indicate that the three intra-abdominal fat depots are characterized by different functional characteristics. Moreover, relationships between AT gene expression and insulin resistance as well inflammatory biomarkers differ within each fat depot. Secondly, we investigated the relationship between adiposopathy assessed as the adiponectin/leptin (A/L) ratio and glucose-insulin homeostasis in sedentary women with moderate obesity, before and after an aerobic training program of 16 weeks. Adiposopathy was not modified by aerobic training, despite changes in glucose-insulin homeostasis. However, the A/L ratio was an independent and significant predictor of glucose-insulin homeostasis indices, at pre- and postintervention. Our results suggest that it would be relevant to examine the contribution of various fat depots and more particularly the impact of their functional status on the cardiometabolic health of women with obesity

L'obésité représente un enjeu de santé publique important. Au Canada, près de 60 % de la population se retrouve en situation de surpoids ou d'obésité. Cette condition engendre des conséquences importantes sur la santé. En dépit des efforts investis, la prévention et le traitement de l'obésité demeurent peu efficaces. Des interventions ciblées selon des caractéristiques précises présentées par des groupes d'individus ainsi qu'une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels différents facteurs de risque d'obésité influencent le poids corporel sont susceptibles d'améliorer l'efficacité des interventions. De nombreux facteurs environnementaux, génétiques, physiologiques et comportementaux sont à l'origine de l'obésité. De plus, l'obésité résulte de l'interaction complexe de ces facteurs. Par exemple, des facteurs génétiques sont impliqués dans la variabilité interindividuelle observée dans l'influence de l'environnement sur le poids corporel. Quelques études ont également démontré que l'effet des gènes sur le poids corporel était expliqué par des comportements alimentaires. Ces derniers représentent des déterminants importants de l'obésité. Toutefois, l'effet médiateur de seulement quelques comportements alimentaires dans la susceptibilité génétique à l'obésité a été investigué. D'autres caractéristiques comme la distribution retardée de la prise alimentaire et la faible sensibilité des signaux de satiétés ont également des facteurs de risque d'obésité. Les mécanismes par lesquels ces facteurs influencent le poids sont méconnus. Toutefois, quelques études suggèrent qu'ils sont aussi associés aux comportements alimentaires. Les associations entre ces trois facteurs de risque individuel d'obésité et les comportements alimentaires ont été peu étudiées jusqu'à présent. L'objectif général de ce projet de doctorat est d'étudier le rôle des comportements alimentaires dans trois facteurs de risque d'obésité, soit la susceptibilité génétique à l'obésité, la distribution retardée de la prise alimentaire et la faible sensibilité des signaux de satiété, et ce, en contexte de susceptibilité à l'obésité ou en contexte de perte de poids. Ce projet visait d'abord à évaluer les associations entre ces facteurs de risque et les comportements alimentaires, puis à évaluer le potentiel de médiation des comportements alimentaires dans l'association entre ces facteurs et l'obésité ou l'apport énergétique. Les associations entre deux de ces facteurs, soit la distribution retardée de la prise alimentaire et la faible sensibilité des signaux de satiété, et la perte de poids ont également été étudiées. Finalement, ce projet visait à valider la version française du Adult Eating Behaviour Questionnaire (AEBQ) qui évalue des comportements alimentaires liés à l'appétit. La majorité des objectifs ont été répondus au moyen de données de l'Étude des familles de Québec (n=951) ou de la cohorte WeLIS qui regroupe quatre études sur la perte de poids (n=305). Une étude distincte a été réalisée pour la validation du questionnaire AEBQ (n=227). Une revue de la littérature a d'abord permis de souligner la ressemblance familiale dans les comportements alimentaires et que plusieurs gènes liés à l'obésité étaient associés à ces derniers. Ce projet a ensuite permis de documenter l'effet médiateur de la désinhibition et de la susceptibilité à la faim dans la susceptibilité génétique à l'obésité. En lien avec la distribution retardée de la prise alimentaire, les résultats indiquent que l'évaluation de ce facteur avant l'intervention ne permet pas d'identifier de faibles répondeurs à la perte de poids. Toutefois, ce facteur est associé à l'apport énergétique, et cette association est médiée par la désinhibition et la susceptibilité à la faim. Les résultats ont également démontré que les individus ayant une faible sensibilité des signaux de satiété ne sont pas résistants à la perte de poids basée sur une restriction énergétique, mais que ce type d'intervention engendre des changements moins optimaux dans certains de leurs comportements alimentaires. L'association entre la faible sensibilité des signaux de satiété et l'apport énergétique est également médiée par la susceptibilité à la faim et les envies alimentaires impérieuses. Finalement, ce projet a confirmé la validité de la version française du AEBQ auprès des Québécois. En conclusion, ces travaux mettent en lumière le rôle important des comportements alimentaires dans différents facteurs de risque d'obésité. Les résultats suggèrent que cibler ces comportements alimentaires pourrait être une avenue potentielle pour diminuer la susceptibilité à la surconsommation et à l'obésité associée à ces facteurs. Finalement, ce projet suggère que des recommandations portant sur le moment des prises alimentaires sont pertinentes dans une perspective de prévention et de traitement de l'obésité. / Obesity is an important public health issue. In Canada, nearly 60 % of the population is living with overweight or obesity. This condition yields important health consequences. Despite many efforts, obesity prevention and treatment remain ineffective. Interventions targeting specific characteristics common to groups of individuals combined with a better understanding of mechanisms by which different risk factors for obesity impact body weight could improve the efficacy of interventions. Causes for obesity include a complex interplay between environmental, genetic, physiological, and behavioural factors. For instance, genetic factors play an important role in the interindividual variability in body weight observed in response to the environment. Moreover, few studies have shown that genes impact body weight partly through eating behaviour traits which represent important determinants of obesity. However, only a few eating behaviour traits have been tested as mediators of the genetic susceptibility to obesity. Other characteristics such as the timing of food intake and low satiety responsiveness also represent risk factors for obesity. The mechanisms by which these risk factors influence body weight remain to be fully understood. Few studies suggest that these factors are also associated with eating behaviour traits. To date, the associations between these three individual risk factors for obesity and eating behaviour traits have been scarcely studied. The overall objective of this thesis is to investigate the role of eating behaviour traits in three obesity risk factors, namely, genetic susceptibility to obesity, timing of food intake and low satiety responsiveness, either in a context of susceptibility to obesity or weight loss. This thesis first aims to assess the associations between these risk factors and eating behaviour traits, and to investigate whether eating behaviour traits mediate the associations between these risk factors and obesity or energy intake. Second, the associations between two of these risk factors, namely timing of food intake and low satiety responsiveness, and weight loss are also investigated. Lastly, this thesis aims to validate the French version of the Adult Eating Behaviour Questionnaire (AEBQ), which assesses eating behaviours related to appetite. Most of the objectives were achieved with the use of data from the Quebec Family Study (n=951) or the WeLIS cohort, which includes four weight loss studies (n=305). A separate study was carried out to validate the AEBQ (n=227). In a literature review, this project first highlighted the familial resemblance in eating behaviour traits and that several obesity-related genes were associated with these traits. This project also found that genetic susceptibility to obesity was mediated by disinhibition and susceptibility to hunger. With regard to the timing of food intake, the results of this thesis suggest that a late distribution of food intake, assessed prior to a weight loss intervention, does not permit the characterization of low weight loss responders. However, a late distribution of food intake was positively associated with energy intake, and this association was mediated by disinhibition and susceptibility to hunger. The results of this thesis also showed that individuals with low satiety responsiveness were not resistant to weight loss based on an energy-restricted diet, but that this type of intervention leads to less optimal changes in some of their eating behaviour traits. The association between low satiety responsiveness and energy intake was also mediated by susceptibility to hunger and food cravings. Finally, this thesis indicated that the AEBQ is a valid tool to assess eating behaviours in the French-speaking adult population from the province of Quebec. In conclusion, this thesis highlights the important role of eating behaviour traits in several risk factors for obesity. These results suggest that targeting these eating behaviour traits could be a potential avenue to decrease the susceptibility to overeating and obesity associated with these risk factors. This project also suggests that the inclusion of recommendations about the timing of food intake is relevant from the perspective of obesity prevention and treatment.

C'est bien connu que l'obésité est un fléau qui ne cesse de s'accroître depuis les dernières années. Compte tenu des nombreuses complications qu'elle engendre, l'obésité représente une menace pour la santé des gens qui en sont atteints. Un phénomène encore plus inquiétant est que cette obésité est maintenant bien présente chez les enfants et les adolescents engendrant ainsi une panoplie de problèmes dont l'hypertension artérielle (HTA) et l'altération de la variabilité cardiaque. L'hypertension artérielle à l'effort, qui, en plus d'être associée à une morbidité et une mortalité cardiovasculaire accrue représente un facteur de risque d'HTA de repos dans un avenir plus ou moins rapproché. L'objectif de la présente étude était donc d'évaluer l'association entre la présence de certains facteurs de risque cardiovasculaire, comme des valeurs de pressions artérielles plus élevées au repos et à l'effort ainsi qu'une altération au niveau des indices de la variabilité cardiaque chez des enfants présentant un surplus de poids et/ou une obésité. Cette étude visait aussi à évaluer la relation entre la pression artérielle de repos ainsi qu'à l'effort et les indices de la variabilité cardiaque. Cette étude nous a donc permis de constater que les garçons et les filles présentant un surpoids montrent une pression artérielle systolique (PAS) et une pression artérielle diastolique (PAD) au repos supérieures aux enfants de poids normal. De plus, nos résultats montrent une diminution de la variabilité cardiaque en général ainsi qu'une diminution de la modulation parasympathique chez les garçons présentant un surpoids. Notre étude suggère aussi que plus la PAS et la PAD sont élevées chez les garçons présentant un surpoids, plus la modulation du système nerveux parasympathique est basse. Une relation négative a aussi été observée entre la PAD et la variabilité cardiaque globale chez les garçons présentant un surpoids.

Les individus présentant de la résistance à l'insuline et une faible condition cardiorespiratoire sont souvent caractérisés par une circonférence de taille et des tensions à l'effort élevées. L'objectif de l'étude est d'évaluer l'implication de l'obésité abdominale à la relation entre la résistance à l'insuline, une faible condition cardiorespiratoire et l'augmentation de la tension artérielle à l'effort. Parmi les déterminants cardiométaboliques étudiés, les résultats de cette étude transversale montrent que les individus présentant une circonférence de taille élevée sont caractérisés par une élévation de leur tension artérielle systolique à l'effort, indépendamment des niveaux d'insuline et de la condition cardiorespiratoire. La mesure de la circonférence de taille pourrait être un outil clinique complémentaire à la mesure de la tension artérielle, afin d'identifier les individus présentant des troubles hémodynamiques, incluant l'hypertension à l'effort.

Le Canada accueille de nouveaux immigrants chaque année. Ces Néo-Canadiens font face à un risque disproportionnellement élevé de développer de l’obésité ou des maladies chroniques reliées à l’alimentation. Bien que l’effet de l’acculturation sur la santé soit relativement bien reconnu au Canada, peu d’études se sont penchées sur son impact sur l’alimentation des immigrants, et encore moins chez les Africains subsahariens et les Caribéens. De plus, peu de recherches ont étudié les habitudes alimentaires des enfants immigrants canadiens alors que ceux-ci semblent être plus susceptibles que les adultes d’adopter une alimentation de type occidental, et conséquemment développer de l’obésité et des maladies chroniques précocement. L’objectif principal de cette thèse est d’étudier les facteurs qui influencent les habitudes alimentaires et le statut pondéral des enfants immigrants noirs d’âge scolaire vivant à Ottawa. Spécifiquement, je m’attarde à l’acculturation et à l’ethnicité et je porte une attention particulière aux possibles différences de statut pondéral et d’habitudes alimentaires des enfants selon l’origine de leurs mères (Afrique subsaharienne vs Caraïbe vs Canada). Deux cent cinquante-neuf enfants âgés de 6 à 12 ans ont été recrutés avec leur mère à Ottawa. Un rappel alimentaire de 24 heures a été effectué, ils ont été pesés et mesurés et ils ont rempli un questionnaire sociodémographique. Les enfants ont également dessiné ce que l’acculturation alimentaire représentait pour eux et ont expliqué leurs dessins. Finalement, une entrevue qualitative a été effectuée avec 12 mères. Quatre résultats principaux ressortent de ce travail : 1) les enfants noirs de descendance africaine et caribéenne constituent une population à haut risque d’obésité (les enfants noirs avaient une prévalence de surpoids 3,42 fois plus élevée que les enfants blancs) ; 2) l’acculturation et l’ethnicité influencent l’alimentation et le statut pondéral des enfants ; 3) le processus d’acculturation alimentaire chez les enfants est complexe : certains changements ont des effets positifs sur l’alimentation alors que d’autres sont négatifs ; et ces changements surviennent plus rapidement chez les enfants que chez leurs parents ; et 4) les aliments auxquels les familles ont accès, la recherche de la commodité et de raccourcis ainsi que l’influence des enfants contribuent à accélérer le processus d'acculturation alimentaire, alors que les caractéristiques des mères et leurs compétences parentales liées à la nutrition peuvent modifier la vitesse de la spirale de changements alimentaires et la direction de ses impacts sur la santé. La présente étude est la première à examiner l’influence de l’ethnicité et de l’acculturation sur le statut pondéral et les habitudes alimentaires chez des enfants noirs d’âge scolaire issus de familles de descendance africaine et caribéenne vivant au Canada. Ainsi, cette étude contribue donc à explorer de possibles chaines causales et à informer les politiques de santé publique. En effet, il est primordial de comprendre les déterminants de l’alimentation des enfants immigrants noirs canadiens afin de développer des stratégies efficaces et appropriées de promotion de saines habitudes alimentaires visant à prévenir l’obésité et les maladies associées. Le but ultime étant de limiter les iniquités en santé.

Des effets centraux des peptides gastro-intestinaux (PG) sur la régulation de la prise alimentaire ont été repportés. Par contre, leurs effets périphériques, spécifiquement sur le tissu adipeux, ne sont pas bien connus. L'objectif principal des cinq études présentées dans cette thèse était d'investiguer l’impact de sept PG sur la modulation de la masse du tissu adipeux. Dans la première étude, j’ai montré que la ghréline désacylée, l’obestatine et la ghréline acylée affectent de façons variables la physiologie des cellules 3T3-L1, que seule la ghréline désacylée (DAG) stimule à la fois la prolifération, l’adipogénèse et la lipogénèse. J’ai suggéré que la DAG agit via une voie de signalisation impliquant GHSR-1/PLC/PI3K. Dans une deuxième étude, j’ai démontré que la motiline stimule la synthèse des triacylglycérols et l’ARNm de PPARγ2, C/EBPα, CD36, FABP4 et DGAT1 dans les adipocytes. L'inhibition du récepteur de la motiline réduit ses effets sur le captage d’acide gras dans les adipocytes 3T3-L1. Dans une troisième étude, j’ai identifié pour la première fois la présence du récepteur de la sécrétine sur les cellules 3T3-L1 et adipocytes primaires. J’ai aussi démontré que la sécrétine stimule à la fois la lipogénèse et la lipolyse dans les adipocytes matures. Dans la quatrième étude, j’ai déterminé que la substance P inhibe le captage des acides gras, réprime l’ARNm de IRS-1, GLU4, PPARγ2, C/EBPα, FABP4 et DGAT1 et stimule la sécrétion des adipocytokines pro-inflammatoires par des adipocytes matures. Dans une cinquième étude, j’ai démontré qu’en plus de stimuler la prolifération des préadipocytes et l’adipogénèse, l’amyline possède un effet additif à l’insuline sur le captage d’acide gras. Pris ensemble, ces cinq études démontrent une importante contribution des PG dans la pathogénèse de l’obésité et permet de mettre en évidence les effets directs des PG sur la modulation de la masse du tissu adipeux. / While central effects of gastrointestinal peptides (GP) on the regulation of food intake have been described, their peripheral effects, specifically on fat tissue are not well known. The aim of the five studies presented in this thesis was to investigate the impact of seven GP on the modulation of adipose tissue. In the first study, I showed that desacyl ghrelin, obestatin and acyl ghrelin variably affect 3T3-L1 cells. Only desacyl ghrelin (DAG) stimulates proliferation, adipogenesis and lipogenesis. I demonstrated that the DAG-signalling pathway implicates GHSR-1/PLC/PI3K. In a second study, I showed that motilin stimulated triglyceride synthesis, stimulated fatty acid uptake and up-regulated mRNA of PPARγ2, C/EBPα, CD36, FABP4 and DGAT1 in adipocytes. The inhibition of the motilin receptor significantly impaired motilin-stimulated fatty acid uptake in 3T3-L1 adipocytes. In a third study, I identified for the first time the presence of the secretin receptor in fat cells and showed that secretin stimulated both lipogenesis and lipolysis in mature adipocytes, enhancing substrate cycling. In a fourth study, I determined that substance P reduced fatty acid uptake, down regulated mRNA expression of IRS-1, GLU4, PPARγ2, C/EBPα, FABP4 and DGAT1, and stimulated pro-inflammatory adipocytokine secretion. Finally, in a fifth study I showed that, in addition to stimulating preadipocyte proliferation and adipogenesis, amylin has an additive effect to insulin on fatty acid uptake. Together, these studies show an important contribution of GP in the pathogenesis of obesity and highlight the direct effects of gastrointestinal peptide on modulation of adipose tissue.

Ce mémoire cherche à comprendre quelles sont les influences normatives qui contribuent à former le regard défavorable que portent nos sociétés contemporaines sur l’obésité. L’histoire du concept d’obésité débute en partie avec la création du péché de gourmandise par l’Église catholique. Au fil des siècles, des métaphores, associant la minceur au Bien et l’excès de gras au Mal, ont implanté une image défavorable de l’excès de gras qui outrepasse les seules considérations pour d’éventuels problèmes de santé. La prise en charge, à partir du XVIIIe siècle,des questions de santé publique par les États occidentaux a conduit, à la fin du XXe siècle, à la médicalisation de l’obésité. L’examen de l’évolution du discours en matière d’obésité dans les politiques publiques montre la difficulté de concilier un modèle de vie bonne proposé par les autorités en matière de santé publique, avec les intérêts individuels et collectifs. Un constat peut d’ailleurs être tiré de cette affirmation : dans la société actuelle, deux systèmes de croyances cohabitent. Le premier, plus ancien chronologiquement, voit l’obésité comme une faute morale et une responsabilité individuelle. Le second système de croyances, beaucoup plus récent, considère quant à lui l’obésité comme une maladie épidémique dont la responsabilité est partagée à la fois entre l’individu et l’État. Au final, les influences normatives agissent sur les choix de comportements des individus, ce qui est illustré par l’adhésion ou la résistance à certaines mesures, comme la taxation des boissons sucrées.

L’obésité et le syndrome d’apnée-hypopnée obstructive du sommeil sont des maladies chroniques sociétales qui entraînent chacune leur lot de complications. Parmi les complications rapportées, plusieurs peuvent être améliorées en adhérant à un programme d’activité physique adapté. Plus précisément, la faible capacité à l’effort et l’essoufflement marqué peuvent bénéficier d’un programme d’activité physique. Le syndrome d’apnée-hypopnée obstructive du sommeil et l’obésité ont été liés à un essoufflement important à l’effort et à une fatigabilité des muscles respiratoires et locomoteurs accrue. Certaines évidences suggèrent qu’un soulagement du travail des muscles respiratoires grâce à la ventilation non-invasive lors de l’effort peut améliorer la tolérance à l’effort de façon aiguë. De plus, d’autres évidences ont montré que le réentraînement des muscles respiratoires peut aussi améliorer la tolérance à l’effort. Le présent mémoire s’est établi dans ce contexte. On a cherché à savoir si une des modalités d’entrainement suivantes, un entraînement des muscles respiratoires combiné à un entraînement cardiovasculaire, un entraînement cardiovasculaire avec application de ventilation ou un entraînement cardiovasculaire seul, était supérieure pour améliorer la capacité à l’exercice d’individus obèses souffrants d’un syndrome d’apnée-hypopnée obstructive du sommeil. / Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and obesity are non-communicable diseases that lead to several complications. Many of those consequences, for example low cardiorespiratory fitness and marked breathlessness, can be improved by cardiovascular training. Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and obesity have been associated with exertional dyspnea and with increased locomotor and respiratory muscle fatigue. Application of non-invasive ventilation is suggested to improve exercise tolerance in obesity while other studies suggest that respiratory muscles training also improve exercise tolerance. It is in this specific context that this thesis was written. We wanted to verify the impact on exercise capacity and tolerance of the following training modalities: cardiovascular training, cardiovascular training with non-invasive ventilation or cardiovascular training combined with a respiratory muscles training.

La sténose aortique est la maladie cardiovasculaire la plus fréquente dans les pays industrialisés après la maladie coronarienne et l’hypertension artérielle. Malheureusement, il n’existe actuellement aucun traitement médical efficace pour réduire sa progression et ses effets néfastes sur le remodelage et la fonction ventriculaire gauche. Le remplacement valvulaire aortique est le seul traitement efficace de la sténose aortique sévère symptomatique. Afin de développer des approches pharmacologiques efficaces pour réduire la progression de la maladie, il est primordial d’élucider les facteurs et les mécanismes qui sont impliqués dans sa pathogénèse. La sténose aortique, qui se caractérise par un dépôt progressif de calcium au niveau des feuillets et de l’anneau de la valve aortique, a longtemps été considérée comme une maladie dégénérative. Cependant, de récentes études ont suggéré que la sténose aortique était un processus actif vraisemblablement lié à l’athérosclérose. La sténose aortique apparait comme une pathologie complexe faisant intervenir différents processus liés à l’obésité viscérale et au syndrome métabolique, mais aussi à la dérégulation du métabolisme phospho-calcique. De plus, ces processus impliqués au niveau valvulaire peuvent aussi intervenir au niveau de l’aorte et du ventricule gauche. L’évaluation des mécanismes physiopathologiques impliqués à la fois au niveau de la valve, de l’aorte et du ventricule, ainsi que leurs interactions, permettrait de mieux connaitre et comprendre la pathologie valvulaire calcifiante et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans cette population. L’objectif général de mon projet de doctorat est d’identifier et de déterminer l’impact respectif des différents facteurs métaboliques liés à l’obésité viscérale sur la progression de la sténose aortique, et du remodelage et de la dysfonction ventriculaire gauche. / Aortic stenosis is the most common cardiovascular disease in developed countries after coronary artery disease and systemic arterial hypertension. Unfortunately, no medical therapies have been proven to decrease either the progression of valve stenosis or the resulting adverse effects on myocardial remodeling or function. Surgical aortic valve replacement is currently the sole option for the treatment of severe symptomatic aortic stenosis. To develop efficient pharmacological approaches to slow the progression of aortic stenosis, it is crucial to elucidate the factors and mechanisms that are involved in the pathogenesis of this disease. Aortic stenosis, which is characterized by a progressive calcium deposition in aortic valve leaflets and annulus, has long been considered as a degenerative disease. However, recent studies have suggested that aortic stenosis was an active process likely related to atherosclerosis. Aortic stenosis appears as a complex disease involving several processes related to visceral obesity and metabolic syndrome, as well as deregulation of the phosphor-calcic metabolism. Furthermore, these processes involved at the valvular level appear to be also implicated at the level of the aorta and the left ventricle. Assessment of the pathophysiological mechanisms involded both at the valve, aorta and ventricle, as well as their interactions, would better know and understand calcific valvular disease and identify new therapeutic targets in this population. The general objective of my PhD project is to identify and determine the respective impact of different metabolic factors related to visceral obesity on the progression of the valve stenosis, as well as left ventricular remodeling and dysfunction.