Des effets centraux des peptides gastro-intestinaux (PG) sur la régulation de la prise alimentaire ont été repportés. Par contre, leurs effets périphériques, spécifiquement sur le tissu adipeux, ne sont pas bien connus. L'objectif principal des cinq études présentées dans cette thèse était d'investiguer l’impact de sept PG sur la modulation de la masse du tissu adipeux. Dans la première étude, j’ai montré que la ghréline désacylée, l’obestatine et la ghréline acylée affectent de façons variables la physiologie des cellules 3T3-L1, que seule la ghréline désacylée (DAG) stimule à la fois la prolifération, l’adipogénèse et la lipogénèse. J’ai suggéré que la DAG agit via une voie de signalisation impliquant GHSR-1/PLC/PI3K. Dans une deuxième étude, j’ai démontré que la motiline stimule la synthèse des triacylglycérols et l’ARNm de PPARγ2, C/EBPα, CD36, FABP4 et DGAT1 dans les adipocytes. L'inhibition du récepteur de la motiline réduit ses effets sur le captage d’acide gras dans les adipocytes 3T3-L1. Dans une troisième étude, j’ai identifié pour la première fois la présence du récepteur de la sécrétine sur les cellules 3T3-L1 et adipocytes primaires. J’ai aussi démontré que la sécrétine stimule à la fois la lipogénèse et la lipolyse dans les adipocytes matures. Dans la quatrième étude, j’ai déterminé que la substance P inhibe le captage des acides gras, réprime l’ARNm de IRS-1, GLU4, PPARγ2, C/EBPα, FABP4 et DGAT1 et stimule la sécrétion des adipocytokines pro-inflammatoires par des adipocytes matures. Dans une cinquième étude, j’ai démontré qu’en plus de stimuler la prolifération des préadipocytes et l’adipogénèse, l’amyline possède un effet additif à l’insuline sur le captage d’acide gras. Pris ensemble, ces cinq études démontrent une importante contribution des PG dans la pathogénèse de l’obésité et permet de mettre en évidence les effets directs des PG sur la modulation de la masse du tissu adipeux. / While central effects of gastrointestinal peptides (GP) on the regulation of food intake have been described, their peripheral effects, specifically on fat tissue are not well known. The aim of the five studies presented in this thesis was to investigate the impact of seven GP on the modulation of adipose tissue. In the first study, I showed that desacyl ghrelin, obestatin and acyl ghrelin variably affect 3T3-L1 cells. Only desacyl ghrelin (DAG) stimulates proliferation, adipogenesis and lipogenesis. I demonstrated that the DAG-signalling pathway implicates GHSR-1/PLC/PI3K. In a second study, I showed that motilin stimulated triglyceride synthesis, stimulated fatty acid uptake and up-regulated mRNA of PPARγ2, C/EBPα, CD36, FABP4 and DGAT1 in adipocytes. The inhibition of the motilin receptor significantly impaired motilin-stimulated fatty acid uptake in 3T3-L1 adipocytes. In a third study, I identified for the first time the presence of the secretin receptor in fat cells and showed that secretin stimulated both lipogenesis and lipolysis in mature adipocytes, enhancing substrate cycling. In a fourth study, I determined that substance P reduced fatty acid uptake, down regulated mRNA expression of IRS-1, GLU4, PPARγ2, C/EBPα, FABP4 and DGAT1, and stimulated pro-inflammatory adipocytokine secretion. Finally, in a fifth study I showed that, in addition to stimulating preadipocyte proliferation and adipogenesis, amylin has an additive effect to insulin on fatty acid uptake. Together, these studies show an important contribution of GP in the pathogenesis of obesity and highlight the direct effects of gastrointestinal peptide on modulation of adipose tissue.

Environnementalement et économiquement, il y a un intérêt à valoriser les coproduits marins dû à leur contenu en acides gras polyinsaturés (AGPI) et en peptides bioactifs puisqu'ils influencent positivement différents facteurs du syndrome métabolique. Des travaux antérieurs ont montré in vivo sur des souris que des hydrolysats de laitance de hareng, donnés en supplémentation (208.8 mg/kg) à une diète riche en gras et sucrose (HFHS, « Highfat high sucrose »), pouvaient améliorer la tolérance au glucose et protéger les Lactobacillus du microbiote intestinal. Les traitements par électrodialyse avec membranes d'ultrafiltration (ÉDUF) à l'échelle laboratoire de ces hydrolysats avaient généré une fraction cationique ayant des propriétés anti-inflammatoires et une fraction finale améliorant la captation du glucose in vitro. Pour approfondir ces travaux, ces fractions ont été produites par ÉDUF à une échelle préindustrielle. Ces fractions (HMH4 et HMH5) et trois hydrolysats commerciaux (HMH1,HMH2 et HMH3) ont été donnés en supplémentation (312,5 mg/kg) à une diète HFHS pendant 8 semaines. In vivo, les deux produits commerciaux (HMH1 et HMH2) ont diminué l'abondance de Adlercreutzia et Lachnospiraceae UCG006 du microbiote intestinal augmentées par la diète HFHS. La fraction finale (HMH5) et le produit commercial (HMH2) dont elle découle ont diminué l'abondance de Colidextribacter augmenté par la diète HFHS et ont augmenté la sensibilité à l'insuline. Cependant, le même produit commercial (HMH2) a augmenté la variation de l'insulinémie. Il ressort de ces résultats que la séparation par ÉDUF à une échelle pré-industrielle est possible et que la fraction finale produite a permis de conserver les capacités d'augmentation de la sensibilité à l'insuline et de protection des bactéries intestinales de l'hydrolysat commercial. De plus, l'augmentation de la dose in vivo n'a pas permis de reproduire ou d'accentuer les résultats d'une étude antérieure, mais a induit une augmentation de la sensibilité à l'insuline. / Environmentally and economically, there is an interest in enhancing marine by products due to their content in polyunsaturated fatty acids (PUFAs) and bioactive peptides since they positively influence various factors of the metabolic syndrome. Previous work has shown in vivo on male mice that herring milt hydrolysates, given as a supplement (208.8 mg/ kg) to a diet high fat high sucrose (HFHS), could improve the glucose tolerance and protect Lactobacillus from the gut microbiota. Laboratory-scale electrodialysis treatments with ultrafiltration membranes (EDUF) of these hydrolysates generated a cationic fraction with anti-inflammatory properties and a final fraction improving glucose up take in vitro. To deepen this work, these fractions were produced by ÉDUF on a pre-industrial scale. These fractions (HMH4 and HMH5) and three commercial hydrolysates (HMH1,HMH2 and HMH3) were given as a supplement (312.5 mg / kg) to an HFHS diet for 8 weeks. In vivo, both commercial products (HMH1 and HMH2) decreased the abundance of Adlercreutzia and Lachnospiraceae UCG006 from the gut microbiota increased by the HFHS diet. The final fraction (HMH5) and the commercial product (HMH2) from which it is derived decreased the abundance of Colidextribacter increased by the HFHS diet and increased insulin tolerance. However, the same commercial product (HMH2) increased the variation in insulinemia. It emerges from these results that the separation by EDUF on a pre-industrial scale ispossible and that the final fraction produced preserved the capacities of increase of the tolerance to insulin and of protection of the gut bacteria of the hydrolysate commercial. Inaddition, increasing the dose in vivo did not reproduce or enhance the results of a previous study, but did induce to an increase in insulin tolerance.

L’objectif principal des études présentées dans cette thèse était d’étudier les effets physiologiques et mécanistiques d’une fraction de peptides de saumon (SPF) de faible poids moléculaire (molecular weight, MW) combinée ou non avec une huile riche en oméga-3 (fish oil, FO), dans un contexte d’obésité induite par une diète riche en gras et en sucre (high-fat and sucrose diet, HFS). Le modèle de souris utilisé en était un du syndrome métabolique (metabolic syndrome, MetS), la souris LDL-/-/ApoB100/100. Dans l’étude de 3 mois (JN, 2015), nous avons montré que les souris nourries avec le SPF ou à la combinaison (SPF+FO) étaient plus tolérantes au glucose. Elles présentaient également des améliorations de plusieurs conditions généralement associées avec le MetS, soit un meilleur profil lipidique, une diminution de l’inflammation du tissu adipeux épidydimaire et une amélioration de la voie de signalisation de l’insuline hépatique. Ces effets étaient associés à une légère diminution du poids corporel, du poids du foie et de l’efficience alimentaire. Les effets observés in vivo du SPF ont ensuite été validés dans 3 lignées cellulaires. Deuxièmement, nous avons voulu valider les effets du SPF au niveau de la tolérance au glucose après 3 mois de diète. Puis, nous avons exploré les mécanismes derrière les effets bénéfiques du SPF et du FO en analysant le métabolome plasmatique des acylcarnitines (AC) et l’expression de gènes hépatiques. Les niveaux d’adiponectine ainsi que l’expression de plusieurs gènes impliqués dans l’homéostasie du glucose, des lipides, dans l’inflammation et dans la β-oxydation mitochondriale et peroxisomale étaient modulés par le SPF et le FO. Le profil en AC a démontré plusieurs changements causés par le SPF et le FO autant au niveau des AC à courte chaîne qu’à moyenne et longue chaîne. Troisièmement, nous avons une fois de plus validé les effets du SPF au niveau de la tolérance au glucose, mais sur une période de 6 mois. Nous nous sommes concentrés sur le profil métabolomique des acides aminés (AA) plasmatiques et avons tenté de comprendre les changements importants survenus après 6 mois de diète en faisant l’analyse par immunobavardage des protéines et enzymes régulant le catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (branched-chain amino acids, BCAA). L’utilisation du plasma obtenu au sacrifice à l’état de jeûne et post prandial de notre cohorte de souris nourries pendant 3 mois nous a permis d’évaluer l’association entre la signature métabolomique des AA et les effets physiologiques du SPF. Ces études démontrent le potentiel du SPF jumelé ou non avec le FO dans la prévention de complications reliées à l’obésité, comme l’intolérance au glucose, l’inflammation de bas degré et la dyslipidémie. / The main objective of this thesis was to evaluate the metabolic and mechanistic effects of a low-molecular-weight salmon peptide fraction (SPF) combined or not with omega-3-rich fish oil (FO) in the context of diet-induced obesity (DIO) in a murine model of the metabolic syndrome (MetS), the LDL-/-/ApoB100/100 mouse. In the first study, we have shown that mice fed the SPF alone or in combination with FO (SPF+FO) were more glucose tolerant and had marked improvements in their plasma lipid profile, adipose tissue inflammation and hepatic insulin signaling pathway. These effects were associated with a small reduction in body weight, liver weight and energy efficiency. These in vivo effects were then validated in 3 cell lines. Secondly, we validated once again the beneficial impact of SPF on glucose tolerance after 3 months of diet. We aimed to explore its mechanisms of action by doing an extensive assessment of the acylcarnitine (AC) plasma metabolome and the hepatic gene expression of the mice. We found that adiponectin levels and many hepatic genes involved in inflammation, in glucose and lipid homeostasis and in mitochondrial and peroxisomal β-oxidation were altered with SPF and FO. The AC profile was modified upon dietary treatment with FO and SPF, with significant changes in short-, medium- and long-chain AC. Thirdly, we validated the beneficial effects of SPF on glucose tolerance over a 6- month period, and decided to concentrate on the metabolomic profile of plasma amino acids (AA). We aimed to understand the important alterations that occured after 6-months on diet in the SPF-fed animals. Then we also looked at changes in the proteins and enzymes regulating branched-chain amino acids (BCAA) catabolism in liver, skeletal muscle and epidydimal adipose tissue by Western blotting. The metabolomic analyses of plasma obtained after 3 months of diet in our other cohort of mice gave us the opportunity to evaluate the association between the AA signature and the physiological effects of SPF. These studies show the potential of SPF combined or not with FO as a nutraceutical for the prevention of obesity-related complications, such as glucose intolerance, low-grade inflammation and dyslipidemia.