Des effets centraux des peptides gastro-intestinaux (PG) sur la régulation de la prise alimentaire ont été repportés. Par contre, leurs effets périphériques, spécifiquement sur le tissu adipeux, ne sont pas bien connus. L'objectif principal des cinq études présentées dans cette thèse était d'investiguer l’impact de sept PG sur la modulation de la masse du tissu adipeux. Dans la première étude, j’ai montré que la ghréline désacylée, l’obestatine et la ghréline acylée affectent de façons variables la physiologie des cellules 3T3-L1, que seule la ghréline désacylée (DAG) stimule à la fois la prolifération, l’adipogénèse et la lipogénèse. J’ai suggéré que la DAG agit via une voie de signalisation impliquant GHSR-1/PLC/PI3K. Dans une deuxième étude, j’ai démontré que la motiline stimule la synthèse des triacylglycérols et l’ARNm de PPARγ2, C/EBPα, CD36, FABP4 et DGAT1 dans les adipocytes. L'inhibition du récepteur de la motiline réduit ses effets sur le captage d’acide gras dans les adipocytes 3T3-L1. Dans une troisième étude, j’ai identifié pour la première fois la présence du récepteur de la sécrétine sur les cellules 3T3-L1 et adipocytes primaires. J’ai aussi démontré que la sécrétine stimule à la fois la lipogénèse et la lipolyse dans les adipocytes matures. Dans la quatrième étude, j’ai déterminé que la substance P inhibe le captage des acides gras, réprime l’ARNm de IRS-1, GLU4, PPARγ2, C/EBPα, FABP4 et DGAT1 et stimule la sécrétion des adipocytokines pro-inflammatoires par des adipocytes matures. Dans une cinquième étude, j’ai démontré qu’en plus de stimuler la prolifération des préadipocytes et l’adipogénèse, l’amyline possède un effet additif à l’insuline sur le captage d’acide gras. Pris ensemble, ces cinq études démontrent une importante contribution des PG dans la pathogénèse de l’obésité et permet de mettre en évidence les effets directs des PG sur la modulation de la masse du tissu adipeux. / While central effects of gastrointestinal peptides (GP) on the regulation of food intake have been described, their peripheral effects, specifically on fat tissue are not well known. The aim of the five studies presented in this thesis was to investigate the impact of seven GP on the modulation of adipose tissue. In the first study, I showed that desacyl ghrelin, obestatin and acyl ghrelin variably affect 3T3-L1 cells. Only desacyl ghrelin (DAG) stimulates proliferation, adipogenesis and lipogenesis. I demonstrated that the DAG-signalling pathway implicates GHSR-1/PLC/PI3K. In a second study, I showed that motilin stimulated triglyceride synthesis, stimulated fatty acid uptake and up-regulated mRNA of PPARγ2, C/EBPα, CD36, FABP4 and DGAT1 in adipocytes. The inhibition of the motilin receptor significantly impaired motilin-stimulated fatty acid uptake in 3T3-L1 adipocytes. In a third study, I identified for the first time the presence of the secretin receptor in fat cells and showed that secretin stimulated both lipogenesis and lipolysis in mature adipocytes, enhancing substrate cycling. In a fourth study, I determined that substance P reduced fatty acid uptake, down regulated mRNA expression of IRS-1, GLU4, PPARγ2, C/EBPα, FABP4 and DGAT1, and stimulated pro-inflammatory adipocytokine secretion. Finally, in a fifth study I showed that, in addition to stimulating preadipocyte proliferation and adipogenesis, amylin has an additive effect to insulin on fatty acid uptake. Together, these studies show an important contribution of GP in the pathogenesis of obesity and highlight the direct effects of gastrointestinal peptide on modulation of adipose tissue.

Chez l’humain, l’acyl-CoA : diacylglycérol acyltransférase (DGAT), une enzyme transmembranaire localisée au niveau du réticulum endoplasmique, joue un rôle important dans la synthèse des triglycérides puisqu’elle catalyse l’étape ultime de la synthèse de ces molécules lipidiques. Cette enzyme pourrait être impliquée dans la pathogénèse de l’obésité et dans le développement des complications métaboliques qui lui sont associées. Nous avons étudié les différences régionales dans l’activité de la DGAT dans des échantillons adipeux de femmes minces à obèses. Nous avons démontré que l’obésité abdominale n’est pas associée à des altérations dans l’activité de la DGAT lorsque cette dernière est exprimée par µg protéine ou par 1000 cellules. Par ailleur, un taux de synthèse défectueux des triglycérides était associé à un enrichissement en triglycérides des lipoprotéines sanguines, ainsi qu’à une plus grande adiposité lorsque l’activité de la DGAT était exprimée par mg lipide. / In humans, the acyl-CoA : diacyglycerol acyltranferase (DGAT), a transmembrane enzyme mainly found in the endoplasmic reticulum, plays an important role in triglyceride synthesis as it catalyses the final step in the synthesis of these lipid molecules. Studies in animals and humans have demonstrated that this enzyme is implicated in the pathogenesis of obesity. We examined the relationship between DGAT activity and total adiposity, as well as body fat distribution, adipocyte size and the metabolic profile, with a particular emphasis on blood lipoprotein composition. We found that abdominal obesity is not related to alterations in DGAT activity when expressed per g microsomal protein or 1000 cells. A defect in TG synthesis rate is predictive of adiposity and blood lipoprotein TG enrichment only when considering DGAT activity per tissue lipid mass.