L’athérosclérose est caractérisée par l’accumulation de lipides dans les artères de gros et moyen calibre. Cette accumulation est due à une série de mécanismes complexes aboutissant a une réaction inflammatoire chronique et l’accumulation de cellules spumeuse dans l’espace neointimale de la paroi vasculaire. Les complications liées à cette pathologie peuvent entraîner des événements vasculaires graves, tels que l’infarctus du myocarde ou les accidents vasculaires cérébraux. Nos travaux de recherches s’inscrivent dans le cadre de la Gutenberg Health Study, une étude de population dans la région de Mayence (Mainz) en Allemagne, dont le but est d’identifier de nouveaux marqueurs biologiques et cibles thérapeutiques liées aux maladies cardiovasculaires, avec un accent particulier sur l’athérosclérose. Nos précédents travaux ont démontré que l’expression de certains gènes dans les monocytes circulants était corrélée à la fois au tabagisme et à l’athérosclérose, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour expliquer les mécanismes par lesquels le tabagisme accélère la formation des plaques d’athérosclérose. Parmi ces gènes, SASH1, un gène suppresseur de tumeur était le plus corrélé au tabagisme, tout en étant également corrélé au nombre de plaques. Un autre gène, SLC39A8, montrait la plus forte corrélation avec le nombre de plaque. Mon travail de thèse a consisté à explorer le rôle de SASH1, un gène suppresseur de tumeur, et SLC39A8, un symporteur HCO3-/ion métallique divalent, in vitro pour tenter de déterminer par quels mécanismes cellulaires et moléculaires ils pouvaient affecter la formation de la plaque d’athérosclérose. L’étude sur SASH1 porte en particulier sur la paroi vasculaire où SASH1 a été détectée dans toutes les cellules présentes (cellules endothéliales, cellules musculaires lisses, monocytes et macrophages). De plus, des mesures en RT-qPCR ont montré que l’expression de SASH1 était plus élevée dans les carotides de fumeurs que dans celles des non-fumeurs et ex-fumeurs, confirmant ainsi les observations déjà faites dans les monocytes circulants humains... / Atherosclerosis is characterized by lipids accumulation in medium and big size arteries, as the result of a complex series of mechanisms leading to chronic inflammation and accumulation of macrophage-derived foam cells in the intimal space of the vessels leading to atherosclerotic plaque formation. Rupture of the plaque can lead to life threatening events, such as myocardial infarction and stroke. Our scientific work is in the frame of the Gutenberg Health Study, a population based study in the region of Mainz in Germany, which goal is to identify new biological markers and therapeutic targets, with a particular focus on atherosclerosis. These previous studies have shown through transcriptomic analyses that a number of gene expression were correlated to both smoking and atherosclerosis, opening new perspective to better characterize mechanisms linking smoking to atherosclerosis. Among those genes SASH1, a tumor suppressor was the most correlated to smoking and was also correlated to plaques. Another gene of interest, SLC39A8 showed the strongest correlation to plaques. This thesis project aimed at exploring the role of the tumor suppressor SASH1 and the metallic ion transporter in vitro to determine the cellular and molecular mechanisms by which they could affect plaque formation during atherosclerosis...

L’athérosclérose est une pathologie chronique inflammatoire qui résulte du dérèglement d’une réaction inflammatoire non résolue ayant pour but initial d’éliminer l’accumulation excessive de lipides au niveau de l’intima. Cette élimination est exercée par les monocytes/macrophages, dont l’infiltration et l’accumulation au niveau des lésions contribue à l’inflammation chronique locale.SR-BI est un récepteur scavenger multi-fonction capable de reconnaître un large spectre de ligands allant des lipoprotéines natives et modifiées jusqu’aux endotoxines. Outre de jouer un rôle crucial dans l’homéostasie du cholestérol dans le foie, est considéré comme un PRR capable d’être impliqué dans l’immunité inné. Un nombre croissant de données suggère un rôle athéro-protecteur de SR-BI dans les cellules dérivées de la moelle osseuse et notamment dans les macrophages. La contribution de SR-BI dans les macrophages au cours de l’athérosclérose et l’identification des mécanismes sous-jacents ne sont pas élucidées. Nous avons démontré que la délétion de SR-BI dans les macrophages entraîne une accélération du développement de l’athérosclérose et une augmentation de la cellularité au sein des lésions en absence d’effet sur la cholestérolémie. Ces effets athéro-protecteurs peuvent être attribués à une diminution de l’apoptose et à une augmentation de la prolifération cellulaire au sein des plaques.Nos données suggèrent également que la diminution de la susceptibilité à l’apoptose des macrophages déficients en SR-BI pourrait impliquer la voie d’activation P38. En parallèle de cette étude, le rôle de SR-BI dans la réponse inflammatoire a été exploré dans des conditions d’endotoxémie. / Atherosclerosis is a chronic inflammatory pathology which results from an uncontrolled inflammatory reaction secondary to an abnormal accumulation of lipids in the intima. The lipid clearance is performed by monocytes/macrophages. Their infiltration and accumulation in lesions contribute/ enhance the chronic local inflammation. SR-BI is a multifunction scavenger receptor capable of recognizing and binding a large spectrum of ligands from native and modified lipoproteins to endotoxins. Besides its crucial role in cholesterol homeostasis in the liver, SR-BI is also described as a PRR. An increasing number of data suggests that SR-BI exerts an atheroprotective role in bone marrow-derived cells and in particular macrophages.The specific contribution of SR-BI in macrophages in atherosclerosis development and the identification of the underlying mechanisms have yet to be elucidated.We have demonstrated that SR-BI deletion in macrophages increases atherosclerosis development and lesion cellularity without affecting cholesterolemia. These atheroprotective effects could be explained by decreased apoptosis and increased cell proliferation in plaques.Our data also suggest that the decrease in apoptosis sensitivity in SR-BI deficient macrophages could involve the P38 MAPK and STAT1 signaling pathways.In parallel to this study, the role of SR-BI in the inflammatory response has also been explored in endotoxemia and sepsis.

L’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique de la paroi artérielle, caractérisée par une infiltration des leucocytes consécutive à l’accumulation de lipoprotéines au sein de l’intima. Les molécules d'adhésion jouent un rôle important dans la progression de l’athérosclérose par leur implication dans l’infiltration des leucocytes au niveau du site de lésion. CD146 est une molécule d’adhésion présente sur les cellules endothéliales et sur certaines populations leucocytaires. Il a été récemment montré une augmentation de sa forme soluble lors de l’athérosclérose et de ses complications. De plus, son expression augmente au sein des plaques d’athérosclérose. En revanche, son implication dans la formation de la plaque d’athérosclérose n’a jamais été étudiée.Nous avons évalué le rôle in vivo de CD146 grâce au modèle murin APOEKO/CD146KO. Nous montrons que CD146 joue un rôle protecteur dans l’athérosclérose en inhibant la sécrétion de la chimiokine RANTES. La régulation de RANTES médiée par CD146 est dépendante de la voie VEGFR2-p38/MAPK. Dans une seconde étude, nous montrons que l’implication de CD146 dans l’athérosclérose est dépendante du régime alimentaire. Enfin dans une étude pilote, nous proposons une nouvelle stratégie thérapeutique de l’athérosclérose via l’injection de microvésicules CD146+. Nous montrons que l’apport du CD146 membranaire conduit à une réduction de RANTES, des neutrophiles circulants et de la plaque d’athérosclérose.En conclusion, l’ensemble de ces travaux apporte de nouvelles données dans la compréhension de la pathologie de l’athérosclérose en identifiant CD146 comme une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement de l’athérosclérose. / Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease of the arterial wall characterized by the leukocyte infiltration consecutive to the accumulation of lipoproteins within the intima. Adhesion molecules play an important role in the progression of atherosclerosis since they are involved in the leukocyte infiltration at the lesion site. CD146 is an adhesion molecule detected on all endothelial cells of the vascular tree and also expressed on some subpopulations of leukocytes. Recently, few studies have shown that soluble form of CD146 is increased in atherosclerosis and its clinical complications. In addition, CD146 expression increases in atherosclerotic plaque. However, its involvement in atherosclerotic plaque formation has never been investigated. We evaluate the in vivo role of CD146 thanks to APOE KO/CD146 KO mice model. We demonstrate that CD146 plays a protective role in atherosclerosis by inhibiting the secretion of the RANTES chemokine responsible for neutrophils and monocytes recruitment within atherosclerotic plaque. RANTES regulation mediated by CD146 is dependent on VEGFR2-p38/MAPK pathway. In a second study, we show that the involvement of CD146 in atherosclerosis is dependent on the diet. Finally, in a pilot study, we propose a new therapeutic strategy for atherosclerosis through the injection of CD146 + microvesicles. We demonstrate that bringing CD146 membrane isoform through microvesicles leads to a reduction of RANTES, circulating neutrophils and atherosclerotic plaque.Overall, this work provides advances in atherosclerosis for a better understanding of its mechanisms by identifying CD146 as a new therapeutic target in the treatment of atherosclerosis.

L'athérosclérose est un processus physiopathologique chronique impliqué dans la majorité des maladies cardio-vasculaires. Le développement des lésions d'athérosclérose est caractérisé par l'accumulation de lipides extra et intracellulaires dans la paroi artérielle à l'origine d'une forte réponse inflammatoire impliquant notamment les macrophages. Les macrophages sont considérés comme des acteurs clés dans le développement des plaques d'athérosclérose. En effet, de par leur capacité à métaboliser le cholestérol (captation, stockage, efflux), à réguler l'inflammation et à phagocyter les cellules apoptotiques, ils exercent des fonctions pro et/ou anti-athèrogènes qui peuvent être modulées à des fins thérapeutiques. Dans cette perspective, nous avons évalué le pouvoir thérapeutique des " macrophages protégés de l'apoptose " sur la progression des lésions d'athérosclérose constituées. Nous avons démontré que l'augmentation de la survie des macrophages permet de ralentir la progression des lésions, de stabiliser les lésions et de diminuer la cholestérolémie. Ces effets athéro-protecteurs sont attribués à l'augmentation des cellules de Kupffer et des monocytes Ly-6Clow en partie par leur capacité à produire de l'apolipoprotéine E. Nous montrons également que les cellules de Kupffer participent à la clairance des lipoprotéines pro-athérogènes. L'augmentation du pool d'apoE ainsi que l'augmentation des cellules de Kupffer permettent de diminuer la cholestérolémie et ainsi de diminuer la progression des lésions. / Atherosclerosis represents a chronic pathophysiological process implicated in the majority of cardiovascular diseases. The development of atherosclerotic lesions is characterized by an accumulation of extra and intracellular lipids in the arterial wall at the origin of a strong inflammatory response involving macrophages.Macrophages are considered key actors in the development of atherosclerotic plaques. Indeed, because of their ability to metabolize cholesterol (capture, storage, efflux), to regulate inflammation and to phagocyte apoptotic cells, they exert pro and/or anti-atherogenic functions that may be modulated therapeutically. In this context, we evaluated the therapeutic potential of macrophages protected against apoptosis, on the progression of established atherosclerotic lesions.We have demonstrated that increased macrophage survival can slow down the progression of established lesions, stabilize lesion and reduce cholesterol levels. These athero-protective effects are attributed to the increase in Kupffer cells and Ly-6Clow monocytes partly due to their ability to produce apolipoprotein E. We also show that Kupffer cells are involved in the clearance of pro-atherogenic lipoproteins. The increase in ApoE pool and in Kupffer cells reduces cholesterol levels and thus lesion progression.

L'excès de tissu adipeux abdominal (TAA) viscéral est associé à des désordres métaboliques telles la résistance à l'insuline et la dyslipidémie athérogénique. Ceux-ci sont liés à l'athérosclérose et sont précurseurs d'événements coronariens. Le premier objectif de cet ouvrage consiste à démontrer la reproductibilité des mesures du TAA identifiées par imagerie par résonance magnétique (IRM) auprès de jeunes adultes apparemment en santé. Le deuxième objectif est de valider ces mesures dans l'évaluation du risque cardiométabolique dans la même population. L'instrument retenu est l'IRM. Les coupes axiales ont été analysées par une méthode de détection semi-automatique du tissu adipeux sous-cutané (SAT) et du tissu adipeux viscéral (VAT). LTRM mesure l'adiposité abdominale sans exposition à des radiations ionisantes. Les 283 individus (143 femmes - 140 hommes) sont âgés en moyenne de 26 ± 4 ans. Ils ont un indice de masse corporelle de 23.3 ± 3.7 kg/m² et un tour de taille de 79.5 ± 10.8 cm. Les comparaisons par la concordance de Lin des deux observateurs ont confirmé un accord supérieur pour le SAT (0.97, p<0.00001) et pour le VAT (0.97, p<0.00001). Des analyses intra-observateurs ont démontré un accord supérieur: SAT : 0.99 (p<0.00001) et VAT : 0.95 (p<0.00001). Le VAT a été corrélé avec les mesures anthropométriques et les éléments du bilan lipidique. LTRM est une méthode reproductible pour quantifier le SAT et le VAT et l'évaluation du VAT par IRM peut identifier le risque cardiométabolique dans cette population.

L'inflammation est un processus important dans lequel le systeme immunitaire reagit a un irritant. Plus precisement, l'inflammation aide a defendre le corps humain contre les agents pathogenes. Cependant, une inflammation chronique et incontrolee peut entrainer des pathologies telles que l'atherosclerose, l'asthme et le cancer. L'enzyme 5-lipoxygenase (5-LO), codee par le gene ALOX5, est principalement exprimee par les leucocytes et joue un role central dans la reaction immunitaire. C'est la premiere enzyme engagee pour la biosynthese de leucotrienes (LT) a partir de l’acide arachidonique. L'activite biologique des LT est diverse, mais principalement le LTB4 induit une chimiotaxie des phagocytes et la liberation d'effecteurs antimicrobiens, alors que les cysteinyl leucotrienes (LTC4, LTD4 et LTE4) induisent la bronchoconstriction et la permeabilite vasculaire. Cette these porte sur 1) les effets biologiques des metabolites du LTB4 sur les fonctions des neutrophiles et sur 2) les mecanismes par lesquels l’expression de la 5-lipoxygenase est regulee dans les monocytes dans le contexte de la defense de l’hote et de l’atherosclerose. Specifiquement, le LTB4 est rapidement degrade en 20-OH- et 20-COOH-LTB4 par les neutrophiles humains. Bien que ces metabolites se lient au recepteur BLT1 avec une haute affinite, ils sont generalement consideres comme inactifs car compare au LTB4, ils activent considerablement moins les leucocytes. Par consequent, le premier objectif de cette these etait d'evaluer les effets biologiques du 20-OH- et du 20-COOH-LTB4 sur les fonctions des neutrophiles humains telles que la migration, la biosynthese des leucotrienes et la production d'effecteurs antimicrobiens. Ensuite, des etudes anterieures ont montre que la differenciation des cellules myeloides avec la 1,25-dihydroxyvitamine D3 et le TGF-β est associee a une forte augmentation de l'expression de la 5-LO. Etant donne que les lipopolysaccharides (LPS) induisaient egalement la maturation cellulaire entrainant une expression accrue du CD14, nous avons emis l'hypothese que le LPS pourrait moduler l'expression de la 5-LO dans des lignees monocytaires. En consequence, notre deuxieme objectif etait d'etudier l'impact du LPS sur l'expression de la 5-LO et la biosynthese des LT. Fait important, cette etude a ete la premiere a rapporter une induction de l’activite transcriptionnelle du promoteur ALOX5 d’une maniere agoniste-dependante. Enfin, une interaction entre l'apport alimentaire en acides gras polyinsatures (PUFA) et des mutations naturelles du promoteur ALOX5 a ete associee a un risque accru de maladies cardiovasculaires. Par contre, des etudes anterieures utilisant des essais rapporteurs avaient opte pour des modeles cellulaires non-humains ou 5-LO-negatifs afin d'etudier la regulation de la transcription de la 5-LO impliquant les polymorphismes du promoteur. Par consequent, en utilisant notre modele d’essais rapporteurs precedemment valide dans des cellules monocytaires humaines, le troisieme objectif de ma these etait de comparer l'activite transcriptionnelle des variants du promoteur ALOX5 distincts en presence ou en l'absence d'une supplementation en PUFA dans les cellules Mono Mac 6. En conclusion, nous avons cherche a mieux comprendre les mecanismes impliques dans la regulation transcriptionnelle de l'expression de la 5-LO et dans la reponse des neutrophiles aux metabolites du LTB4. Nos donnees contribuent a la comprehension du role crucial de la 5-LO et de ses produits sur la defense de l'hote et les maladies. / Inflammation is an important process where the immune system responds to an irritant. Specifically, inflammation helps defend the human body against pathogens. Chronic and uncontrolled inflammation, however, can lead to pathologies such as atherosclerosis, asthma, and cancer. The 5-lipoxygenase enzyme (5-LO), which is encoded by the ALOX5 gene, is mostly expressed by leukocytes and plays a central role in the immune reaction. It is the first committed enzyme for the biosynthesis of leukotrienes from arachidonic acid. The biological activity of leukotrienes is diverse, but mainly LTB4 induces phagocyte chemotaxis and the release of anti-microbial effectors, whereas the cysteinyl leukotrienes (LTC4, LTD4 and LTE4) increase bronchoconstriction and vascular permeability. This thesis focuses 1) on the biological effects of LTB4 metabolites on neutrophil functions and 2) on the mechanisms by which 5-lipoxygenase expression is regulated in monocytes in the context of host defense and disease. Specifically, LTB4 is rapidly degraded into 20-OH- and 20-COOH-LTB4 by human neutrophils. Although these metabolites bind to the BLT1 receptor with high affinity, they are generally considered inactive because they are considerably less capable of activating leukocytes in comparison to LTB4. Therefore, the first objective of this thesis was to evaluate the biological effects of the LTB4 metabolites, 20-OH- and 20- COOH-LTB4, on human neutrophil functions like migration, leukotriene biosynthesis, and production of antimicrobial effectors. Furthermore, previous studies found that the differentiation of myeloid cells with 1,25-dihydroxyvitamin D3 and TGF-β is associated with a strong increase in 5-LO expression. Since the endotoxin lipopolysaccharide (LPS) also induced cell maturation resulting increased CD14 expression, we hypothesized that LPS may modulate 5-LO expression in monocytic cell lines. In consequence, our second objective was to investigate the impact of LPS on 5-LO expression and LT biosynthesis. Importantly, this study was the first to report an agonist-dependent induction of ALOX5 promoter transactivation. Lastly, an association between dietary intake of polyunsaturated fatty acids (PUFA) and naturally occurring mutations in the ALOX5 promoter has been linked to an increased risk of cardiovascular diseases. Unfortunately, prior studies using reporter gene assays opted for both non-humans or 5-LO-negative cell models to study the transcriptional regulation of 5-LO expression in relations to the promoter polymorphisms. Therefore, by using our previously validated gene reporter model in human monocytic cells, the third objective of my thesis was to compare the reporter construct activity of distinct ALOX5 promoter variants in the presence or absence of PUFA supplementation in Mono Mac 6 cells. In conclusion, we sought to better understand the mechanisms involved in the transcriptional regulation of 5-LO expression and in the neutrophil response to LTB4 metabolites. Consequently, our data increases the comprehension of the crucial role of 5-LO and its products on host defense and diseases.

La maladie coronarienne est l’une des principales causes de mortalite dans le monde, la manifestation la plus connue etant l’infarctus du myocarde. Plus de 80 % des infarctus sont causes par la formation d’un thrombus occlusif dans une artere coronaire, decoulant de la destabilisation d’une plaque d’atherosclerose. Bien que la presence de facteurs de risque traditionnels majeurs (hypertension, diabete, dyslipidemie, tabagisme) augmente le risque coronarien, plus de 85 % des infarctus sont inexpliques par ceux-ci. L’atherosclerose, le mecanisme sous-jacent a la majorite des evenements coronariens, se caracterise par des depots de calcium, de tissu fibreux, ainsi que de lipides et de debris necrotiques, lesquels s’agglomerent pour former un noyau necrotique riche en lipides (LRNC) dans la paroi arterielle. Le LRNC est un determinant majeur de la vulnerabilite de l’atherosclerose etant associe a la survenue d’evenements coronariens. Les lipoproteines atherogenes sont tres impliquees dans le developpement du LRNC et sont influencees par plusieurs elements, dont l’adiposite viscerale. L’activite physique reduirait cette adiposite et pourrait egalement ralentir la progression de l’atherosclerose. Or, la relation entre l’atherosclerose et ces marqueurs cardiometaboliques est a clarifier. L’etude des arteres coronaires necessite des methodes d’imagerie invasives, peu applicables chez des sujets sains. Puisqu’il est suggere que l’atherosclerose est une maladie systemique, l’artere carotide representerait un temoin facilement accessible a l’imagerie par resonance magnetique, non invasive, et permettrait d’etudier ces relations. Les objectifs generaux de cette these sont de determiner si les mesures volumetriques du fardeau et des caracteristiques tissulaires de l’atherosclerose carotidienne sont associees au risque coronarien et de verifier leurs relations avec le gras visceral, les lipoproteines atherogenes et l’activite physique. D’abord, nous avons eclairci la relation entre l’atherosclerose carotidienne et coronarienne, montrant que les mesures volumetriques de l’atherosclerose carotidienne faisaient etat du risque coronarien. Ensuite, nous avons montre que les mesures cliniques de l’adiposite abdominale et des lipoproteines atherogenes, informant sur l’exces de gras visceral, amelioraient l’evaluation du risque en clinique et que l’inactivite physique et la progression du gras visceral etaient associees a l’evolution du LRNC dans les carotides. Enfin, nous avons etabli que l’amelioration de la condition cardiorespiratoire etait inversement associee a la progression de la proportion du LRNC dans les carotides. Nos travaux montrent donc que l’adiposite viscerale abdominale et la sedentarite affectent l’evolution de l’atherosclerose vulnerable, offrant des avenues de prevention tres prometteuses pour reduire l’incidence de la maladie coronarienne. / Coronary artery disease is one of the leading causes of mortality worldwide, myocardial infarction being the most common clinical manifestation. More than 80% of myocardial infarctions are caused by an occlusive thrombus in a coronary artery, resulting from the destabilization of an atherosclerotic plaque. Although the presence of traditional risk factors such as hypertension, diabetes, dyslipidemia and smoking increases the risk of coronary artery disease, more than 85% of myocardial infarction events remain unexplained by those risk factors. Atherosclerosis is characterized by an accumulation of calcium and fibrous tissue as well as necrotic and lipids debris, aggregated in a lipid-rich necrotic core (LRNC) within the artery wall. LRNC is a major determinant of atherosclerosis vulnerability, being associated with the occurrence of coronary events. Atherogenic lipoproteins are closely involved in the LRNC development, and are mediated through several mechanisms, but especially by visceral adiposity. Physical activity reduces the amount of visceral fat and the level of atherogenic lipoproteins, and may also slow atherosclerosis progression. However, the relationship between atherosclerosis characteristics and those cardiometabolic markers remains to be clarified. Imaging of coronary arteries requires invasive techniques, which are difficult to apply in otherwise healthy individuals. The carotid artery is easily accessible to magnetic resonance imaging, which is non-invasive, and may be used to study those relationships. The general objectives of this thesis are to determine whether volumetric measurements of carotid atherosclerosis burden and tissue features are associated with coronary risk, and if they are related to visceral adiposity, atherogenic lipoproteins and physical activity. First, we clarified the relationship between carotid and coronary atherosclerosis, and demonstrated that volumetric measurements of carotid atherosclerosis were good indicators of the clinical coronary risk. Then, we established that clinical measurements of visceral abdominal adiposity and atherogenic lipoproteins may improve risk evaluations by identifying individuals with high-risk atherosclerosis. We also demonstrated that physical inactivity and visceral abdominal adiposity progression are associated with the progression of the LRNC in the carotid artery. Finally, we observed that the improvement of cardiorespiratory fitness, generated by regular physical activity, is inversely associated with the change of LRNC proportion in the carotid artery. Our work therefore shows that physical inactivity and visceral abdominal adiposity are associated with the progression of high-risk atherosclerosis features, offering promising avenues to reduce the incidence of coronary artery disease.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Malgré l'avancement des connaissances et des soins, les maladies cardiovasculaires (MCV) demeurent la première cause de mortalité dans le monde et la deuxième au Canada. La maladie coronarienne athérosclérotique est la forme de MCV la plus fréquente. Un des facteurs de risque important de cette maladie est la pratique insuffisante d'activité physique. L'étude des impacts de nos comportements sur les MCV nous a permis d'en apprendre abondamment sur les effets du mode de vie sur la santé. Malgré cela, nous en connaissons encore peu quant à l'importance des comportements sédentaires sur la santé cardiométabolique et surtout sur leurs effets lorsqu'ils sont combinés à une pratique suffisante ou non d'activité physique. En effet, un individu peut consacrer un nombre d'heures important aux activités sédentaires tout en réalisant un minimum d'activité physique ciblée : les effets bénéfiques de l'activité physique sont-ils amoindris par un temps sédentaire élevé? Ce faible niveau de connaissance semblerait en partie expliqué par les définitions utilisées dans la littérature lorsque l'on parle de sédentarité et de comportements sédentaires. Ce projet de maîtrise vise donc à documenter les effets indépendants et combinés de l'activité/inactivité physique et des comportements sédentaires sur le fardeau d'athérosclérose et sur le profil cardiométabolique. Les résultats démontrent l'impact que joue l'activité physique sur l'amélioration du profil cardiométabolique et la fonction endothéliale malgré l'absence de changement dans le fardeau d'athérosclérose. De plus, le comportement sédentaire diminue cet impact sans toutefois l'annuler complètement. / Despite advances in knowledge and care, cardiovascular diseases remain the leading cause of death in the world and the second in Canada. Atherosclerotic coronary artery disease is the most common form of cardiovascular disease. One important risk factor of this disease is physical inactivity. The study of the impacts of our behaviours on cardiovascular diseases has allowed us to learn a great deal about the effects of our lifestyle on our health. Despite this, we still know little about the importance of our sedentary behaviours on our cardiometabolic health and especially about their effects when combined with physical activity and inactivity. This low level of understanding seems to be partly explained by the definitions used in the literature when talking about a sedentary lifestyle and sedentary behaviours. Therefore, this master's project aims to document the independent and combined effects of physical activity/inactivity and sedentary behaviours on the atherosclerosis burden and cardiometabolic profile. Results show the positive impact of physical activity on cardiometabolic profile and endothelial function despite the absence of change in atherosclerosis burden. Moreover, sedentary behavior decreases this favorable effect without completely negating it.

Cette étude vise à définir l'effet des lipoprotéines de basses densité natives (LDL) et oxydées (ox-LDL) sur les fonctions des cellules endothéliales en relation avec les processus physiopathologiques de l'athérosclérose. Le microscope à force atomique (AFM) fut utilisé en combinaison avec les méthodes biochimiques traditionnelles afin d'acquérir de l'information sur les propriétés biomécaniques des cellules endothéliales. L'AFM est un outil permettant l'acquisition d'images et de mesures de forces quantitatives concernant les propriétés viscoélastiques des cellules vivantes selon leur exposition aux LDL ou ox-LDL. L'AFM rassemble localement des informations sur la membrane cellulaire et le cytosquelette des cellules et ce, de manière non invasive. Il est ensuite possible de corréler les résultats obtenus avec les marquages immunohistochimiques afin d'évaluer la réponse cellulaire suite à une exposition à des LDL ou ox-LDL. Ces données recueillies, les protocoles étant au point, il ne restera plus qu'à effectuer les tests avec les antioxydants afin de déterminer les agents et les dosages appropriés permettant une protection salutaire de l'endothélium. Ce travail amène donc de nouvelles connaissances sur les mécanismes moléculaires fondamentaux de la dysfonction endothéliale en vue éventuellement de développer de nouvelles thérapies cytoprotectrices efficaces. Une méthode d'imagerie des LDL a également été mise au point en utilisant l'AFM. Il est maintenant possible d'obtenir des images de bonne qualité permettant aussi de mesurer les dimensions de LDL individuelles. Cette technique pourrait entre autre servir à évaluer des pathologies touchant les LDL comme le diabète.

Les acides linoléiques conjugués (ALC) sont des isomères positionnels et géométriques de l'acide linoléique 18:2 9c,12c, représentés par deux isomères principaux : l'acide ruménique ou 9c,11t, et l'isomère 10t,12c. L'acide ruménique est naturellement retrouvé dans les produits laitiers ; mais les tables de composition des aliments souffrent actuellement d'un manque de données concernant cet acide gras particulier. Les ALC, et notamment l'acide ruménique, semblent présenter des propriétés biologiques intéressantes pour la santé humaine, notamment lors de l'athérogenèse. Cependant, ces études utilisent des mélanges d'ALC. Le rôle respectif de chaque isomère est encore mal connu. Le premier volet de notre travail constituait déterminer les teneurs en acide ruménique de matières grasses laitières de plusieurs régions de France, sur plusieurs saisons, et d'étudier les variations de ces teneurs lors du passage du lait, à la crème, puis au beurre. Nos résultats montrent que les taux d'acide ruménique dans la matière grasse laitière varie avec la région et la saison étudiées. Ces différences pourraient être principalement imputables aux teneurs en acides gras poly-insaturés, et notamment en acide linoléique, de l'alimentation des bovins. Aucune variation n'est remarquée lors de la fabrication du beurre ; l'écrémage du lait, la maturation de la crème et le barattage ne semblent pas modifier les taux d'acide ruménique de la matière grasse laitière. Le deuxième volet de notre étude avait pour but de différencier le rôle de chacun des deux principaux isomères, et de focaliser sur les propriétés propres de l'acide ruménique, chez le hamster nourri avec un régime athérogène. Il ressort de nos travaux que l'acide ruménique exercerait un effet bénéfique supérieur à celui de l'isomère 10t,12c, sur une souche de hamster lors d'athérogenèse très précoce. Cependant cet effet bénéfique ne se fait plus sentir chez une autre espèce plus sensible à cette maladie, lors de stade plus avancé. En conclusion, l'exploration des propriétés biologiques de l'acide ruménique en regard de l'athérogenèse demande des travaux supplémentaires sur un modèle animal mieux adapté.