Malgré les progrès dans les traitements contre le cancer, cette maladie demeure difficile à contrôler au stade métastatique. La migration des cellules tumorales est une étape majeure du processus métastatique qui implique la réorganisation du cytosquelette. Dans ce contexte, notre équipe a caractérisé une voie de signalisation par laquelle le récepteur oncogénique ErbB2 régule la migration cellulaire via le contrôle de la dynamique des microtubules (MT). La protéine EB1, qui s’associe aux extrémités + des MT, est un acteur majeur du réseau de protéines favorisant la capture des microtubules. Dans l’objectif de mieux définir les mécanismes qui régulent la capture des MT, nous avons caractérisé l’interactome d’EB1. J’ai ainsi identifié iASPP, un inhibiteur du suppresseur de tumeur p53, comme un nouveau partenaire d’EB1. Mes résultats montrent qu’iASPP participe à la capture des MT au cortex cellulaire lors de la migration. De manière intéressante, la déplétion de iASPP a aussi des conséquences sur la mitose, induisant un défaut du positionnement du fuseau, dû à un ancrage asymétrique des microtubules astraux au cortex. Ces fonctions de iASPP dépendent de son interaction spécifique avec EB1 via un motif SxIP, mais sont indépendantes de son association à p53. iASPP interagit aussi avec des protéines associées au cortex cellulaire dont la Myosine 1c, qui participe également au bon positionnement du fuseau mitotique. Nous proposons que le complexe EB1-iASPP-Myo1c contribue à la capture des MT lors de la division et de la migration des cellules tumorales et pourrait constituer à terme une cible thérapeutique. / Despite significant progress in the treatments of cancer, this disease is still difficult to manage at the metastatic grade. Tumor cell migration is a major step in the metastatic process which involves cytoskeleton reorganization. In this context, our group has characterized a signal transduction pathway driven by the oncogenic receptor ErbB2 which controls microtubule dynamics and cell migration. EB1, a protein associating with the +end of MT, is a key actor of proteins network promoting MT capture. In order to characterize mechanisms that regulate MT dynamics, we have defined EB1 interactome. I identified iASPP, an inhibitor of the p53 tumor suppressor as a partner of EB1. My results show that iASPP contributes to MT capture at the cell cortex during cell migration. Interestingly, iASPP depletion has consequences on mitosis, inducing a defect in mitotic spindle positioning most likely due to asymmetric astral MT anchoring at the cell cortex. iASPP functions are dependent on its specific interaction with EB1 via a « SxIP » motif, but are independent of its interaction with p53. iASPP interacts also with proteins associated to the cell cortex of which Myosin 1C participates, as well, to the correct positioning of the mitotic spindle. We propose that EB1-iASPP-Myo1c complex contribute to MT capture during division and migration of tumoral cells and could represent a therapeutic target.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018AIXM0762 |
| Date | 17 December 2018 |
| Creators | Mangon, Aurélie |
| Contributors | Aix-Marseille, Badache, Ali, Verdier-Pinard, Pascal |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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