Les oligonucléotides sont de courtes séquences d’acide nucléique qui ont la capacité d’inhiber ou de moduler l’expression d’un gène cible par différents mécanismes. Cependant, leur potentiel thérapeutique est limité par leur faible internalisation. Pour pallier ce problème de vectorisation, il a été envisagé de conjuguer les oligonucléotides à des molécules biocompatibles. Ce travail de thèse porte sur des bioconjugués composés d’un nucléolipide à l’extrémité 5’ ou 3’ des oligonucléotides. Tout d’abord, les propriétés physico-chimique et d’hybridation de ces nouveaux composés ont été évaluées. Des études biologiques ont ensuite été réalisées in vitro et in vivo. Les résultats obtenus ont permis de mettre en évidence le mécanisme d’internalisation cellulaire mais aussi de prouver l’efficacité de transfection et d’inhibition de ces conjugués. En outre, le caractère amphiphile de ce type de composé rend possible leur auto-assemblage pour la formulation de substances actives. Dans ce cadre, différentes formulations ont été investiguées. Ainsi, dans ce travail de thèse une nouvelle technologie d’oligonucléotides conjugués a été développée. La séquence de ces molécules peut être modulée et maitrisée de manière à l’adapter à la cible thérapeutique visée. Actuellement, ce système est appliqué sur treize projets différents à l’échelle nationale. L’effet thérapeutique est ainsi évalué dans différentes pathologies telles que des cancers hormono-dépendants, des leucémies, des maladies neurologiques chroniques ou encore la résistance aux antibiotiques. / Oligonucleotides are short nucleic acid molecules able to modulate or inhibit gene expression. However the main drawback of oligonucleotides lies in their poor cellular internalization, which limit their therapeutic applications. Herein, to overcome this limitation, oligonucleotides were conjugated to biocompatible molecules as a nucleolipid to either the 5'- or the 3'-end. First, physico-chemical properties and binding behaviour of this newly compound were investigated. Then in vitro and in vivo biological assays were performed to characterize but also understand the cellular internalization pathways and their biological activities. Finally, the amphiphilic nature of the oligonucleotide-nucleolipid confers spontaneously self-assembling properties for drugs loading and vectorization purposes. This Ph.D. thesis focuses on new oligonucleotide bioconjugates for various biological applications. Sequences of nucleotides can also be modulated to specifically bind to the therapeutic target. This tuneable technology is actually used in 13 different projects, including hormone-dependent cancers, leukemia, chronic neurological disorders and antibiotic resistance, for example.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018BORD0116 |
| Date | 11 July 2018 |
| Creators | Benizri, Sébastien |
| Contributors | Bordeaux, Barthélémy, Philippe |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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