Le rôle protecteur des HDL vis-à-vis des maladies cardiovasculaires est principalement attribué à leur participation dans le mécanisme du Transport Retour du Cholestérol (TRC). Ce processus permet l’élimination de l’excès de cholestérol des tissus périphériques vers le foie, où il va être éliminé dans les sécrétions biliaires. Notre équipe a identifié à la surface des cellules hépatocytaires un récepteur à l’apoA-I (apolipoprotéine A1), la protéine majoritaire des HDL, semblable à l’ATP synthase mitochondriale. Cette ATP synthase de surface appelée ecto-F1-ATPase est impliquée dans le mécanisme d’endocytose hépatique du cholestérol. En effet, la liaison de l’apoA-I sur l’ecto-F1-ATPase stimule l’activité ATPasique de cette dernière, produisant alors de l’ADP extracellulaire qui activera ensuite le récepteur purinergique P2Y13, aboutissant à l’endocytose de l’holoparticule de HDL. L’expression membranaire de l’ecto-F1-ATPase a aussi été associée à d’autres processus physiologiques et physiopathologiques tels que l’immunité innée, l’angiogenèse et le cancer. Mais malgré les nombreuses études s’intéressant aux fonctions de la F1-ATPase à la membrane des cellules, les mécanismes de régulation de son expression ectopique ne sont pas encore connus et sont l’objet des travaux présentés dans cette thèse. Des résultats préliminaires suggèrent que le transport conventionnel ne serait pas impliqué dans la régulation de l’ecto-F1-ATPase à la membrane plasmique. L’adressage de ce complexe est donc régulé par d’autres mécanismes physiologiques. Notamment, l’autophagie a été démontrée comme pouvant réguler l’expression de certaines protéines à la membrane plasmique. Le complexe F1FO-ATPase étant classiquement localisé à la mitochondrie, nous avons donc étudié si les mécanismes de la mitophagie, un mécanisme d’autophagie spécifique des mitochondries, sont impliqués dans la régulation de l’ecto-F1-ATPase. / The atheroprotective property of High Density Lipoprotein (HDL) is mostly attributed to its involvement in Reverse Cholesterol Transport (RCT). This process removes excess cholesterol from peripheral tissues and delivers cholesterol to the liver for metabolism and bile excretion. Our team previously identified an ATP synthase-like complex expressed at the hepatocytes plasma membrane as an apoA-I receptor. This surface ATP synthase is called ecto-F1-ATPase and is involved in HDL-Cholesterol uptake. On hepatocytes, apoA-I binding to ecto-F1-ATPase stimulates extracellular ATP hydrolysis into ADP and activates a P2Y13 mediated HDL holoparticle endocytosis pathway. Ectopic expression of ecto-F1-ATPase is also associated with other physiological and physiopathological processes such as innate immunity, angiogenesis and cancer. But despite numerous studies describing ecto-F1-ATPase function, regulation of its ectopic expression is not known and is investigated in this work. Preliminaries results suggest that conventional transport is not involved in the regulation of ecto-F1-ATPase expression. Thus, targeting of this complex to the plasma membrane is regulated by other mechanisms. In particular, autophagy has been described as a mechanism regulating plasma membrane targeting for several cytosolic protein. F1F0-ATPsynthase is classically located at the inner mitochondrial membrane, we investigated whether mitophagy, a process allowing the removal of damaged mitochondria through autophagy, are involved in the regulation of ecto-F1-ATPase plasma membrane expression.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018TOU30113 |
| Date | 06 June 2018 |
| Creators | Fried, Steven |
| Contributors | Toulouse 3, Najib, Souad, Martinez, Laurent |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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