L’encéphalopathie hépatique (EH) est une complication neuropsychiatrique de la maladie
de foie telle que la cirrhose, caractérisée par des dysfonctions cognitives et motrices. Le
seul traitement curatif est la transplantation hépatique (TH). Historiquement, l’EH est
considérée comme un désordre métabolique réversible et il est attendu qu’il soit résolu
suivant la TH. Cependant, il a été démontré que des complications neurologiques
persistent chez 47% des patients transplantés. La TH est une opération chirurgicale
complexe accompagnée de stress péri-opératoire telle que la perte sanguine et
l’hypotension. L’hypothèse de ce projet d’étude est que l’EH minimale (EHm) rend le
cerveau plus susceptible à une perte neuronale suite à une insulte hypotensive. Nous
avons donc caractérisé un modèle d’hypotension chez des rats cirrhotiques avec ligation
de la voie biliaire (BDL) dans lequel une hypovolémie de l’artère fémorale a été faite.
Avec ce modèle, nous avons étudié l’impact de différentes pressions sanguines de 120
minutes sur le compte neuronal. Nos résultats démontrent que les BDL hypotendus à une
pression artérielle moyenne de 60 mmHg et 30 mmHg ont une diminution du compte
neuronal et que les neurones mourraient par apoptose (observée par la présence de
caspase-3 clivée). Nous avons également déterminé que le flot sanguin cérébral était
altéré chez les rats cirrhotiques BDL.
Le second objectif était d’évaluer si le traitement de l’EHm par l’ornithine phénylacétate
(OP) permettait d’éviter la perte neuronale chez les BDL hypotendus. Nos résultats ont
démontrés que l’OP permettait de partiellement rétablir les fonctions cognitives chez les
rats BDL. De plus, les rats BDL traités avec l’OP peuvent éviter la mort neuronale.
Cependant, le processus apoptotique est toujours enclenché. Ce résultat suggère la
possibilité de mort cellulaire retardée par l’OP.
Ces résultats suggèrent que les patients cirrhotiques avec EHm sont plus susceptibles à
une mort neuronale induite par hypotension. La combinaison de l’EHm et l’hypotension
permet d’expliquer les complications neurologiques rencontrées chez certains patients. Le
diagnostic et le traitement de ce syndrome doit donc être fait chez les patients
cirrhotiques pour éviter ces complications post-TH. / Hepatic encephalopathy (HE) is a major neuropsychiatric complication caused by chronic
liver disease such as cirrhosis and is characterized by cognitive and motor dysfunction.
The only curative treatment to date remains liver transplantation (LT). Historically, HE
has always been considered to be a reversible metabolic disorder and has therefore been
expected to completely resolve following LT. However, persisting neurological
complications remain a common problem affecting as many as 47% of LT recipients. LT
is a major surgical procedure accompanied by intraoperative stress and confounding
factors, including blood loss and hypotension. We hypothesize, in the setting of minimal
HE (MHE), the compromised brain becomes susceptible to hypotensive insults, resulting
in cell injury and death.
To investigate this hypothesis, six-week bile-duct ligated (BDL) rats with MHE and
respective controls (SHAM) were used. Blood is withdrawn from the femoral artery
(inducing hypovolemia) until a mean arterial pressure of 30, 60 and 90 mmHg
(hypotension) and maintained for 120 minutes. Our results demonstrated that BDL with
following hypotension of 30 and 60 mmHg have a lower neuronal cell count compared to
SHAM-operated animals. Furthermore, we provide evidence neuronal cell death is
occurring due to apoptosis (observed by presence of cleaved caspase-3). In addition,
cerebral blood flow is reduced in BDL rats compared to SHAM-operated controls.
Second objective was to assess the therapeutic potential of the ammonia-lowering agent
ornithine phenylacetate (OP) in preventing hypotension-induced neuronal loss in BDL
rats. OP-treated BDL rats, in addition to lowering blood ammonia, also ameliorated
cognitive function. However, cleaved caspase-3 levels were still elevated in the brains of
OP-treated BDL rats therefore suggesting OP delays the onset of neuronal death in BDL
rats.
Overall, these findings strongly suggest that cirrhotic patients with MHE are more
susceptible to hypotension-induced neuronal cell loss. Moreover, these results suggest a
patient with HE (even MHE), with a “frail brain”, will fare worse during LT
transplantation and consequently result in poor neurological outcome. Combination of
MHE and hypotension may account for the persisting neurological complications
observed in a number of cirrhotic patients following LT. Therefore, MHE, i) should not
be ignored and therefore diagnosed and ii) merits to be treated in order to reduce the risk
of neurological complications occurring post-LT
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/13482 |
| Date | 08 1900 |
| Creators | Clément, Marc-André |
| Contributors | Rose, Christopher |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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