Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’encéphalopathie hépatique (EH) se développe chez les patients atteints d’une maladie du foie et se caractérise par de nombreuses anomalies neuropsychiatriques. L’insuffisance hépatique aiguë (IHA) se caractérise par une perte progressive de l’état de conscience, par une augmentation rapide de l’œdème cérébral et une augmentation de la pression intracrânienne entraînant une herniation cérébrale et la mort. Plusieurs facteurs sont responsables du développement de l’EH mais depuis une centaine d’années, l’hyperammonémie qui peut atteindre des concentrations de l’ordre de plusieurs millimolaires chez les patients atteints d’IHA aux stades de coma est considérée comme un facteur crucial dans la pathogenèse de l’EH. La présente thèse comprend 4 articles suggérant l’implication de nouveaux mécanismes pathogéniques dans le développement de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA et tente d’expliquer l’effet thérapeutique de l’hypothermie et de la minocycline dans la prévention de l’EH et de l’œdème cérébral: 1. L’IHA induite par dévascularisation hépatique chez le rat se caractérise par une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (IL-6, IL-1, TNF-). Cette observation constitue la première évidence directe que des mécanismes neuro-inflammatoires jouent une rôle dans la pathogenèse de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA (Chapitre 2.1, articles 1 et 2). 2. L’activation de la microglie telle que mesurée par l’expression de marqueurs spécifiques (OX42, OX-6) coïncide avec le développement de l’encéphalopathie (stade coma) et de l’œdème cérébral et s’accompagne d’une production accrue de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (Chapitre 2.1, article 1 et 2). 3. Un stress oxydatif/nitrosatif causé par une augmentation de l’expression de l’oxyde nitrique synthétase et une augmentation de la synthèse d’oxyde nitrique cérébral participe à la pathogénèse des complications neurologiques de l’IHA (Chapitre 2.3, articles 3 et 4). 4. Des traitements anti-inflammatoires tels que l’hypothermie et la minocycline peuvent constituer de nouvelles approches thérapeutiques chez les patients atteints d’IHA (Chapitre 2.1, article 1; Chapitre 2.2, article 2). 5. Les effets bénéfiques de l’hypothermie et de la minocycline sur les complications neurologiques de l’IHA expérimentale s’expliquent, en partie, par une diminution du stress oxydatif/nitrosatif (Chapitre 2.3, article 3; Chapitre 2.4, article 4). / Hepatic encephalopathy (HE) contains a spectrum of neuropsychiatric abnormalities observed in patients with liver disease. A quick worsening of consciousness and increasingly growing cerebral edema, high intracranial pressure, which leads to cerebral herniation and death, are characteristics of acute liver failure (ALF). Multiple factors are found responsible for the development of HE, whereas, over 100 years, hyperammonia is considered the most crucial factor in defining the pathogenesis of HE in ALF, which can increase to millimolar concentrations in the brain at the coma stages of HE. The present thesis comprises 4 articles, which demonstrates new pathogenic mechanisms involved in the development of HE and cerebral edema in ALF, and elucidates part of the therapeutic mechanism of hypothermia and minocycline in the prevention of HE and cerebral edema during ALF. The major findings are listed below: (1) Experimental ALF leads to the increase in brain production of proinflammatory cytokines (IL-6, IL-1, TNF-α), and provides the first direct evidence that central inflammatory mechanisms play a role in the pathogenesis of the encephalopathy and brain edema in ALF (chapter 2.1 - article 1; chapter 2.1 - article 2). (2) Activation of cerebral microglia, measured by OX-42, OX-6, predicts the presence of severe encephalopathy (coma) and brain edema in rats with ischemic ALF, which accompanies the increased production of brain proinflammatory cytokines (chapter 2.1 - article 1; chapter 2.2 - article 2). (3) Oxidative/nitrosative stress participates in the pathogenesis of brain edema and its complications in experimental ALF animals with ischemic liver failure. The increases in cerebral NOS isoform expression caused by ALF were sufficient to cause increased NO production in the brain (chapter 2.3 - article 3; chapter 2.4 - article 4). (4) Anti-inflammatory treatment, such as hypothermia or antibiotics, may be beneficial in patients with ALF (chapter 2.1 - article 1; chapter 2.2 - article 2). (5) The beneficial effect of both hypothermia and minocycline on the neurological complications of experimental ALF is mediated, at least in part, by reduction of brain-derived oxidative/nitrosative stress (chapter 2.3 - article 3; chapter 2.4 - article 4).

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’encéphalopathie hépatique (EH) se développe chez les patients atteints d’une maladie du foie et se caractérise par de nombreuses anomalies neuropsychiatriques. L’insuffisance hépatique aiguë (IHA) se caractérise par une perte progressive de l’état de conscience, par une augmentation rapide de l’œdème cérébral et une augmentation de la pression intracrânienne entraînant une herniation cérébrale et la mort. Plusieurs facteurs sont responsables du développement de l’EH mais depuis une centaine d’années, l’hyperammonémie qui peut atteindre des concentrations de l’ordre de plusieurs millimolaires chez les patients atteints d’IHA aux stades de coma est considérée comme un facteur crucial dans la pathogenèse de l’EH. La présente thèse comprend 4 articles suggérant l’implication de nouveaux mécanismes pathogéniques dans le développement de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA et tente d’expliquer l’effet thérapeutique de l’hypothermie et de la minocycline dans la prévention de l’EH et de l’œdème cérébral: 1. L’IHA induite par dévascularisation hépatique chez le rat se caractérise par une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (IL-6, IL-1, TNF-). Cette observation constitue la première évidence directe que des mécanismes neuro-inflammatoires jouent une rôle dans la pathogenèse de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA (Chapitre 2.1, articles 1 et 2). 2. L’activation de la microglie telle que mesurée par l’expression de marqueurs spécifiques (OX42, OX-6) coïncide avec le développement de l’encéphalopathie (stade coma) et de l’œdème cérébral et s’accompagne d’une production accrue de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (Chapitre 2.1, article 1 et 2). 3. Un stress oxydatif/nitrosatif causé par une augmentation de l’expression de l’oxyde nitrique synthétase et une augmentation de la synthèse d’oxyde nitrique cérébral participe à la pathogénèse des complications neurologiques de l’IHA (Chapitre 2.3, articles 3 et 4). 4. Des traitements anti-inflammatoires tels que l’hypothermie et la minocycline peuvent constituer de nouvelles approches thérapeutiques chez les patients atteints d’IHA (Chapitre 2.1, article 1; Chapitre 2.2, article 2). 5. Les effets bénéfiques de l’hypothermie et de la minocycline sur les complications neurologiques de l’IHA expérimentale s’expliquent, en partie, par une diminution du stress oxydatif/nitrosatif (Chapitre 2.3, article 3; Chapitre 2.4, article 4). / Hepatic encephalopathy (HE) contains a spectrum of neuropsychiatric abnormalities observed in patients with liver disease. A quick worsening of consciousness and increasingly growing cerebral edema, high intracranial pressure, which leads to cerebral herniation and death, are characteristics of acute liver failure (ALF). Multiple factors are found responsible for the development of HE, whereas, over 100 years, hyperammonia is considered the most crucial factor in defining the pathogenesis of HE in ALF, which can increase to millimolar concentrations in the brain at the coma stages of HE. The present thesis comprises 4 articles, which demonstrates new pathogenic mechanisms involved in the development of HE and cerebral edema in ALF, and elucidates part of the therapeutic mechanism of hypothermia and minocycline in the prevention of HE and cerebral edema during ALF. The major findings are listed below: (1) Experimental ALF leads to the increase in brain production of proinflammatory cytokines (IL-6, IL-1, TNF-α), and provides the first direct evidence that central inflammatory mechanisms play a role in the pathogenesis of the encephalopathy and brain edema in ALF (chapter 2.1 - article 1; chapter 2.1 - article 2). (2) Activation of cerebral microglia, measured by OX-42, OX-6, predicts the presence of severe encephalopathy (coma) and brain edema in rats with ischemic ALF, which accompanies the increased production of brain proinflammatory cytokines (chapter 2.1 - article 1; chapter 2.2 - article 2). (3) Oxidative/nitrosative stress participates in the pathogenesis of brain edema and its complications in experimental ALF animals with ischemic liver failure. The increases in cerebral NOS isoform expression caused by ALF were sufficient to cause increased NO production in the brain (chapter 2.3 - article 3; chapter 2.4 - article 4). (4) Anti-inflammatory treatment, such as hypothermia or antibiotics, may be beneficial in patients with ALF (chapter 2.1 - article 1; chapter 2.2 - article 2). (5) The beneficial effect of both hypothermia and minocycline on the neurological complications of experimental ALF is mediated, at least in part, by reduction of brain-derived oxidative/nitrosative stress (chapter 2.3 - article 3; chapter 2.4 - article 4).

Le TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunts) est le traitement de référence au cours de l'hémorragie digestive par rupture de varices, ou dans le traitement de l'ascite réfractaire chez les patients atteitns de cirrhose. Il peut entraîner une encéphalopathie hépatique (EH), dans 35% des cas environ. L'imagerie par résonnance magnétique (IRM) cérébrale est l'examen de référence pour le diagnostic et le pronostic des maladies neurologiques. L'IRM multimodale combine la spectroscopie, l'imagerie par tenseur de diffusion, et l'IRM fonctionnelle de repos. La combinaison de ces différentes techniques a un intérêt pour le pronostic neurologique après traumatisme crânien ou arrêt cardio-respiratoire. Dans la première partie de ce travail, nous ferons une revue de la littérature sur l'EH en 2017. Nous décrirons les bénéfices du TIPS dans la prise en charge des complications de la cirrhose telles que l'hémorragie digestive et l'ascite, et aussi la probabilité de développer une EH après TIPS. La deuxième partie de ce travail sera consacrée à l'IRM cérébrale mutimodale. Nous en expliquerons les principes généraux, puis nous décrirons les données publiées dans la cirrhose. Enfin, nous présenterons les résultats obtenus en IRM cérébrale multimodale chez des patients candidats à la pose d'un TIPS. Nous décrirons en particulier qu'il existe des facteurs prédictifs de développement d'une EH après TIPS. En effet, la fraction d'anisotropie est plus basse dans notre série avant TIPS chez les aptients qui vont développer une EH après TIPS. Ainsi, le tenseur de diffusion pourrait aider à discrimier les patients qui sont les plus à risque de développer une EH. / TIPS placement is required for the management of variceal bleeding or ascites in cirrhosis. However, hepatic encephalopathy (HE) may occur in 35% of patients after TIPS placement. Magnetic resonance imaging (MRI) is the best exam for the diagnosis and the prognosis of several neurological diseases. Multimodal MRI combines spectroscopy, diffusion tensor imaging and resting state. It has been proven to help for neurological prognostic in comatose patients after traumatic brain injury or cardiac arrest. In this manuscript, we will explain HE pathophysiology and management of HE in 2017. We will also describe results obtained with TIPS placement in patients with variceal bleeding. The second part of the manuscript will be dedicated to multimodal MRI: we will clarify each technique and what has been published in the setting of cirrhosis. Last, we will explain our results obtained in patients who are candidate for non urgent TIPS placement and will suggest that a low fractional anisotropy before TIPS may help to identify patients that are at risk of developing HE after TIPS.

L'encéphalopathie hépatique (HE) est un syndrome neuropsychiatrique complexe, une complication majeure de la maladie du foie. L'œdème cytotoxique est une complication grave de l'encéphalopathie hépatique, connu comme étant le résultat d'un gonflement des astrocytes. Les facteurs pathogéniques dérivés du sang tels que l'ammoniaque (NH4+) et le stress oxydatif (SO) sont connus pour être synergiquement impliqués. Les cellules endothéliales (CE) de la barrière hémato-encéphalique (BHE), régulant le passage vers le cerveau, sont les premières cellules à entrer en contact avec les molécules circulantes. L'effet de l'ammoniaque et du SO sur le transport et le métabolisme des CE n'a jamais été complètement exploré. Par conséquent, notre objectif était d'évaluer les effets de NH4+ et des espèces réactives de l'oxygène (ROS) sur les CE de la BHE en utilisant des systèmes de modèles in vivo et in vitro. Il a été démontré que le cotransporteur Na-K-2Cl (NKCC1) était impliqué dans la pathogenèse de l'œdème cérébral dans de nombreuses affections neurologiques. Le NKCC1 peut transporter NH4+ vers le cerveau et est régulé par les ROS. Par conséquent, l'expression de NKCC1 a été évaluée dans des CE primaires soumises à différentes concentrations de ROS et de NH4+ ainsi que dans des microvaisseaux cérébraux (MVC) isolés chez le rat BDL (bile-duct ligated), un modèle d'EH induit par une maladie hépatique chronique. Aucune régulation à la hausse de NKCC n'était présente chez les CE traitées ou les MVC. La glutamine synthétase (GS) est une enzyme qui joue un rôle compensatoire important dans la détoxification du NH4+ au cours de la maladie du foie. La GS est exprimée dans le muscle et le cerveau (astrocytes), mais n'a jamais été totalement explorée dans les CE de la BHE. L'expression et l'activité de la protéine GS ont été trouvées dans les CE de la BHE in vitro (CE primaires) et in vivo (MVC isolés de rats naïfs). Dans le modèle BDL, l'expression de GS dans les MVC n'était pas significativement différente des témoins (SHAM). Par ailleurs, nous avons traité des CE avec du milieu conditionné à partir de plasma de rats BDL et avons trouvé une diminution de l’expression de la protéine GS et de l'activité par rapport aux SHAM. De plus, les CE traitées avec NH4+ augmentaient en activité de GS tandis que les traitements avec SO avec et sans NH4+ diminuent l'activité de GS. Globalement, ces résultats démontrent pour la première fois que la GS est présente dans les CE, à la fois in vivo et in vitro. La GS est régulée à la baisse dans les CE traitées avec du plasma de BDL (mais pas dans les MVC de BDL). Il est intéressant de noter que le NH4+ stimule l'activité de GS dans les CE, alors que le SO inhibe l'activité de GS, ce qui justifie possiblement les résultats de nos études avec les milieux conditionnés. Nous supposons que le SO empêche la régulation à la hausse de GS de la BHE, en diminuant la capacité des CE à détoxifier l'ammoniaque et à limiter l'entrée d'ammoniaque dans le cerveau. Nous envisageons qu'une régulation à la hausse de GS dans les CE de la BHE pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique de l'EH. / Hepatic encephalopathy (HE) is a complex neuropsychiatric syndrome, which is a major complication of liver disease. Cytotoxic edema is a serious complication of HE, known to be the result of astrocyte swelling. Blood derived pathogenic factors such as ammonia (NH4+) and oxidative stress’ (OS) are known to be synergistically implicated. Endothelial cells (EC) of the blood brain barrier (BBB) are the first cells regulating passage into the brain and to contact blood-derived molecules. The effect of ammonia and oxidative stress on EC transport and metabolism has never been thoroughly explored. Therefore, our aim was to evaluate the effects of NH4+ and reactive oxygen species (ROS) on EC of the BBB using in vivo and in vitro models systems. The Na–K–2Cl cotransporter (NKCC1) has been demonstrated to be involved in the pathogenesis of brain edema in numerous neurological conditions. NKCC1 can transport NH4+ into the brain and is regulated by ROS. Therefore, the expression of NKCC1 was evaluated in primary EC submitted to different concentrations of ROS and NH4+ as well as in cerebral microvessels (CMV) isolated from the bile-duct ligated (BDL) rat, a model HE induced by chronic liver disease. No upregulation of NKCC1 was present in either the treated EC or CMV. Glutamine synthetase (GS) is an enzyme with an important compensatory role in NH4+ detoxification during liver disease. GS is expressed in muscle and brain (astrocytes) but has never been thoroughly explored in ECs of the BBB. GS protein expression and activity was found in EC of the BBB in vitro (primary EC) and in vivo (CMV isolated from naive rats). In the BDL model, GS expression in CMVs was not significantly different from SHAM-operated controls. In addition, we treated ECs with conditioned medium from plasma of BDL rats and found a decrease in GS protein and activity when compared to SHAM. Furthermore, EC treated with NH4+ increased GS activity while treatments with ROS with and without NH4+ decreased GS activity. Overall these results demonstrate for the first time that GS is present in EC both in vivo and in vitro. GS is downregulated in EC treated with BDL plasma (but not in BDL CMV). Interestingly, NH4+ stimulates GS activity in ECs, while ROS inhibits GS activity, possibly justifying the results found from the conditioned medium studies. We speculate that ROS prevents the upregulation of GS in the BBB, decreasing the capacity of the EC to detoxify ammonia and to limit ammonia entry into the brain. We foresee that upregulating GS in ECs of the BBB could become a new therapeutic target for HE.

L'encéphalopathie hépatique (EH) est une complication grave de la cirrhose, provoquant des troubles de mémoire, de coordination motrice et de sommeil, avec une progression vers le coma et la mort. Le stress oxydatif dû au foie défaillant et l'ammoniac provenant de la dégradation des protéines alimentaires sont des facteurs pathogènes connus. Simultanément, l'hyperammoniémie et la malnutrition protéino-calorique contribuent à la sarcopénie. Comme les muscles sont le principal mécanisme d'élimination de l'ammoniac pendant la cirrhose, il existe un cercle vicieux où l'hyperammonémie contribue à l'EH et à la sarcopénie, et la sarcopénie contribue à l'hyperammonémie et à l'EH. Notre objectif était de déterminer les effets d’un régime riche en protéines de lactosérum ou de soja administré à long terme, sur la masse musculaire, l'hyperammonémie, et l'EH chez les rats cirrhotiques. Ensuite, nous voulions déterminer les effets d’un gavage aigu de protéines sur l'hyperammonémie et l'EH. Nos résultats montrent qu'un apport élevé en protéines à long terme n'a pas maintenu la masse musculaire ou diminué l'ammoniac, mais que le stress oxydatif a été réduit, ce qui a conduit à la prévention de l'EH, améliorant la mémoire à court et à long terme, l'anxiété, et l'activité locomotrice. Un gavage aigu de protéines chez les rats cirrhotiques n’a pas augmenté l'ammoniac ni précipité l'EH. Cette étude est la première à évaluer l'effet d'un régime élevé en protéines chez des rats cirrhotiques pour observer la masse musculaire, l'ammoniac et l'EH. Nos résultats soutiennent la sécurité et l'efficacité d'une stratégie nutritionnelle riche en protéines dans la cirrhose. / Hepatic encephalopathy (HE) is a serious complication of liver disease, causing impairments in memory, motor coordination, sleep, with progression to coma and death. It affects up to 70% of patients, severely impacting quality of life. Oxidative stress from the failing liver and ammonia from the breakdown of dietary protein are known pathogenic factors. Concurrently, hyperammonemia and protein-calorie malnutrition contribute to muscle wasting, sarcopenia. As muscle is the main clearance mechanism for ammonia during cirrhosis, a vicious cycle exists where elevated ammonia contributes to HE and sarcopenia, and sarcopenia in turn contributes further to hyperammonemia and HE. Our aim was to determine whether long-term high protein whey or soy diets administered from the onset of liver disease in rats could maintain muscle mass, decrease hyperammonemia, and prevent symptoms of HE. Secondly, we wanted to determine the effects an acute load of high protein on hyperammonemia and HE in cirrhotic rodents. Our results show that long-term high protein intake did not maintain muscle mass or decrease ammonia, but oxidative stress was reduced, leading to HE prevention, as shown by the improvement of short- and long-term memory, anxiety, and locomotor activity. An acute load of protein was shown to be safe in cirrhotic rodents, with no increase in ammonia or precipitation of HE. This study is the first of its kind to evaluate the effect of high protein intake in cirrhotic rodents to observe muscle mass, ammonia, and HE. Our results support the safety and efficacy of a high protein nutritional strategy in cirrhosis.

L’encéphalopathie hépatique (EH) est une complication neuropsychiatrique de la maladie de foie telle que la cirrhose, caractérisée par des dysfonctions cognitives et motrices. Le seul traitement curatif est la transplantation hépatique (TH). Historiquement, l’EH est considérée comme un désordre métabolique réversible et il est attendu qu’il soit résolu suivant la TH. Cependant, il a été démontré que des complications neurologiques persistent chez 47% des patients transplantés. La TH est une opération chirurgicale complexe accompagnée de stress péri-opératoire telle que la perte sanguine et l’hypotension. L’hypothèse de ce projet d’étude est que l’EH minimale (EHm) rend le cerveau plus susceptible à une perte neuronale suite à une insulte hypotensive. Nous avons donc caractérisé un modèle d’hypotension chez des rats cirrhotiques avec ligation de la voie biliaire (BDL) dans lequel une hypovolémie de l’artère fémorale a été faite. Avec ce modèle, nous avons étudié l’impact de différentes pressions sanguines de 120 minutes sur le compte neuronal. Nos résultats démontrent que les BDL hypotendus à une pression artérielle moyenne de 60 mmHg et 30 mmHg ont une diminution du compte neuronal et que les neurones mourraient par apoptose (observée par la présence de caspase-3 clivée). Nous avons également déterminé que le flot sanguin cérébral était altéré chez les rats cirrhotiques BDL. Le second objectif était d’évaluer si le traitement de l’EHm par l’ornithine phénylacétate (OP) permettait d’éviter la perte neuronale chez les BDL hypotendus. Nos résultats ont démontrés que l’OP permettait de partiellement rétablir les fonctions cognitives chez les rats BDL. De plus, les rats BDL traités avec l’OP peuvent éviter la mort neuronale. Cependant, le processus apoptotique est toujours enclenché. Ce résultat suggère la possibilité de mort cellulaire retardée par l’OP. Ces résultats suggèrent que les patients cirrhotiques avec EHm sont plus susceptibles à une mort neuronale induite par hypotension. La combinaison de l’EHm et l’hypotension permet d’expliquer les complications neurologiques rencontrées chez certains patients. Le diagnostic et le traitement de ce syndrome doit donc être fait chez les patients cirrhotiques pour éviter ces complications post-TH. / Hepatic encephalopathy (HE) is a major neuropsychiatric complication caused by chronic liver disease such as cirrhosis and is characterized by cognitive and motor dysfunction. The only curative treatment to date remains liver transplantation (LT). Historically, HE has always been considered to be a reversible metabolic disorder and has therefore been expected to completely resolve following LT. However, persisting neurological complications remain a common problem affecting as many as 47% of LT recipients. LT is a major surgical procedure accompanied by intraoperative stress and confounding factors, including blood loss and hypotension. We hypothesize, in the setting of minimal HE (MHE), the compromised brain becomes susceptible to hypotensive insults, resulting in cell injury and death. To investigate this hypothesis, six-week bile-duct ligated (BDL) rats with MHE and respective controls (SHAM) were used. Blood is withdrawn from the femoral artery (inducing hypovolemia) until a mean arterial pressure of 30, 60 and 90 mmHg (hypotension) and maintained for 120 minutes. Our results demonstrated that BDL with following hypotension of 30 and 60 mmHg have a lower neuronal cell count compared to SHAM-operated animals. Furthermore, we provide evidence neuronal cell death is occurring due to apoptosis (observed by presence of cleaved caspase-3). In addition, cerebral blood flow is reduced in BDL rats compared to SHAM-operated controls. Second objective was to assess the therapeutic potential of the ammonia-lowering agent ornithine phenylacetate (OP) in preventing hypotension-induced neuronal loss in BDL rats. OP-treated BDL rats, in addition to lowering blood ammonia, also ameliorated cognitive function. However, cleaved caspase-3 levels were still elevated in the brains of OP-treated BDL rats therefore suggesting OP delays the onset of neuronal death in BDL rats. Overall, these findings strongly suggest that cirrhotic patients with MHE are more susceptible to hypotension-induced neuronal cell loss. Moreover, these results suggest a patient with HE (even MHE), with a “frail brain”, will fare worse during LT transplantation and consequently result in poor neurological outcome. Combination of MHE and hypotension may account for the persisting neurological complications observed in a number of cirrhotic patients following LT. Therefore, MHE, i) should not be ignored and therefore diagnosed and ii) merits to be treated in order to reduce the risk of neurological complications occurring post-LT

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Introduction. L’encéphalopathie hépatique (HE) est une complication commune mais sévère des insuffisances hépatiques. La physiopathologie de l’HE provient essentiellement de l’ammoniac dérivé du métabolisme des bactéries intestinales. Le traitement standard pour les patients qui subissent des épisodes manifestes d’HE est le lactulose mais son observance est faible du fait d’effets secondaires inconfortables. La rifaximine est un candidat potentiel mais il n’y a pas de données issues d’essais cliniques suffisamment robustes pour supporter sa seule utilisation. Les traitements anti-fibrotiques sont une autre piste de traitement dans le sens où s’il est possible de prévenir l’avancement de la défaillance hépatique il est alors possible de diminuer la probabilité et la sévérité des épisodes. Deux études indépendantes ont été réalisées dans un modèle de ligature de la voie biliaire, la première étude pour évaluer l’efficacité de traitements thérapeutiques de l’HE (lactulose et rifaximine) utilisés seuls ou en combinaison pour réduire le taux d’ammoniac et améliorer le statut de l’HE; et la seconde étude, pour évaluer des traitements utilisés individuellement pour prévenir l’établissement de la fibrose (acide obéticholique, rapamycine, pirfénidone, acide ursodésoxycholique). Matériel et méthodes. Les deux projets utilisent un modèle murin de ligature de la voie biliaire. Pour l’évaluation de la rifaximine, trois semaines après la chirurgie, les animaux sont séparés en cinq groupes en fonction du traitement reçu quotidiennement et du modèle : SHAM-VEH, pour les animaux ayant subi un simulacre de chirurgie de ligature de la voie biliaire (SHAM) et traité par le véhicule (VEH); BDL-VEH, pour les animaux ayant subi la chirurgie de ligature de la voie biliaire et traité par le véhicule; BDL-RIF, pour les animaux traités par la rifaximine (RIF); BDL-LAC, pour les animaux traités par le lactulose (LAC); BDL-LAC+RIF, pour les animaux traités par le lactulose et la rifaximin (LAC+RIF). Pour l’évaluation des composés anti-fibrotiques, une semaine après la chirurgie, les animaux sont séparés en six groupes en fonction du traitement reçu quotidiennement et du modèle : SHAM-VEH; BDL-VEH; BDL-OCA pour les animaux traités par l’obéticholique acide (OCA); BDL-RPM, pour les animaux traités par la rapamycine (RPM); BDL-UDCA, pour les animaux traités par l’acide ursodésoxycholique (UDCA); BDL-PFN pour les animaux traités par la pirfenidone (PFN). Les animaux sont alors évalués au cours du modèle pour leur survie, leur consommation de nourriture et leur poids. Les paramètres biochimiques de la fonction hépatiques sont évalués en fin de modèle. Plus particulièrement, le projet sur les composés anti-fibrotiques comprend une analyse plus approfondie de la fibrose par histologie avec établissement du score MÉTAVIR et par mesure du contenu hépatique en hydroxyproline. Le projet rifaximine comprend des analyses comportementales pour évaluer l’HE mais également une mesure de l’œdème cérébral. Résultats. Pour le projet rifaximine, aucun des deux composés testés (i.e. rifaximin et lactulose) seuls ou combinaison n’ont pas eu d’effets bénéfiques globaux en termes de survie, de croissance, de consommation de nourriture, de tests comportementaux, d’œdème cérébral, de paramètres biochimiques incluant l’ammoniac. Aucun des traitements pris séparément ou en combinaison n’a montré d’efficacité pour le traitement de l’HE. Pour le projet des composés anti-fibrotiques, certains composés ont entrainé une mortalité plus élevée. Aucune différence entre les traitements ne fut observée en termes de croissance, de consommation de nourriture, de paramètres biochimiques, d’histologie et de contenu en hydroxyproline. Conclusions. Globalement, l’étude sur la rifaximine ne présente pas de résultats suffisamment concluants pour recommander l’utilisation de la rifaximine en remplacement ou en concomitance avec le lactulose. L’étude sur les composés anti-fibrotiques ne permet pas de mettre en évidence un composé capable de limiter la progression de la fibrose. / Introduction. Hepatic encephalopathy (HE) is a major but common complication of liver failures diseases. The physiopathology of HE mainly involves intestinal bacteria metabolism derived ammonia. The golden standard for patients who experience overt episodes of HE is lactulose but its observance is poor due to uncomfortable side effects. On the other hand, Rifaximin is a potent candidate but there is a lack of relevant data from clinical trials to support its sole use. Antifibrotic drugs are another category of treatment that can be useful in the setting of HE since it can prevent the onset of cirrhosis and thus of the liver failure, this can decrease the appearance and severity of the episodes. The aim of this study is to evaluate in a murine model of bile duct ligation the efficiency of therapeutic treatments (lactulose and rifaximin) alone or in combination to decrease blood ammonia and ameliorate HE status; and of prophylactic treatments (obeticholic acid, rapamycin, pirfenidone, ursodeoxycholic acid) individually to prevent the onset of fibrosis. Materials and methods. The two projects used a murine model of bile duct ligation. For the evaluation of the efficiency of rifaximin, three weeks after surgery, the animals were sorted into five groups according to the treatment they received daily and according to the model : SHAM-VEH, for animals that underwent a mock surgery (SHAM) and were treated with vehicle (VEH); BDL-VEH, for animals that underwent a bile duct ligation surgery (BDL) and were treated with vehicle; BDL-RIF, for animals that were treated with rifaximin (RIF); BDLLAC, for animals that were treated with lactulose (LAC); BDL-LAC+RIF for animals that were treated with lactulose and rifaximin (LAC+RIF);. For the evaluation of the effect of antifibrotic drugs, one week after surgery, the animals were sorted into six groups according to the treatment they received daily and according to the model : SHAM-VEH, BDL-VEH, BDL-OCA for animals that were treated with obeticholic acid (OCA); BDL-RPM, for animals that were treated with rapamycine (RPM); BDL-UDCA, for animals that were treated with ursodeoxycholic acid (UDCA); BDL-PFN, for animals that were treated with pirfenidone (PFN). All animals were evaluated during the model for survival, food consumption and growth. The biological parameters of the liver function were evaluated at the end of the model. More specifically, this project includes a deeper analysis on fibrosis through histological analysis with establishment of the METAVIR score and measure of the content on hydroxyproline. The rifaximin project includes behavioural analysis to evaluate the HE status and measurement of cerebral edema. Results. Concerning the rifaximin project, no difference can be established between the treatments in term of survival, growth, food consumption, behavioural tests, cerebral edema, biochemistry parameters including ammonia. No treatment, taken alone or in combination, showed efficacy to treat HE. Concerning the antifibrotic drug study, some compounds have shown an increase in mortality, although no difference can be observed on growth, food consumption, biochemistry parameters, histology or hydroxyproline content. Conclusions. Overall, the study on rifaximin does not present strong and conclusive results on the sole use of rifaximin. According to the study on the antifibrotic drugs, no compounds show evidence of prevention of the onset of the fibrosis.