Regensburg, Univ., Diss., 2009.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Auteursnaam op omslag: Jannie Ausma. Met bibliogr., lit. opg. - Met een samenvatting in het Nederlands.

Le sepsis, état pathologique lié à une réaction inflammatoire systémique suite à une infection, est lapremière cause de mortalité dans les unités de réanimation médicale et de soins intensifs hospitaliers.Parmi les pistes thérapeutiques envisagées, l’hypothermie est un bon candidat. En effet, l’hypothermiemodérée induite augmente la durée de survie de rats septiques. Ce travail avait pour objectifd’apporter des éléments permettant de comprendre et d’identifier les mécanismes responsables decet effet bénéfique. Pour cela, différentes fonctions couramment affectées lors du sepsis(inflammation, stress oxydant, défaillance rénale, capacités de transport de l’oxygène par le sang etéquilibre acide-base) ont été étudiées sur des rats septiques en hypothermie modérée (34°C). Lesrésultats obtenus révèlent que l’hypothermie modérée ralentit de manière significative la production decytokines pro-inflammatoires et tend à exercer une diminution de la production radicalaire systémiquechez les rats septiques. L’apparition de l’acidose métabolique et la défaillance rénale sont égalementretardées. Enfin, alors que le sepsis en normothermie conduit à une diminution de la coopérativité etde l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène, synonymes d’une adaptation face à des modificationspotentiellement délétères, en hypothermie modérée, ces paramètres ne sont pas modifiés. Cesrésultats concourent à penser que l’hypothermie modérée en ralentissant l’évolution du sepsis permetd’augmenter la durée de survie des rats septiques. Ainsi, l’hypothermie pourrait constituer une pistepour traiter les patients atteints de sepsis sévère dans le but de temporiser l’inflammation et decontrôler l’agression retardant ainsi les défaillances d’organes. / Despite numerous studies over the past twenty years, sepsis, a pathologic state related to a systemicinflammatory response following infection, remains the main cause of death in intensive care units.Among the therapeutic approaches proposed, hypothermia is a good candidate. Indeed, mild inducedhypothermia increased the survival duration of septic rats. This work aimed to provide elements tounderstand and identify the mechanisms responsible for this beneficial effect. Consequently, variousfunctions commonly affected during sepsis (inflammation, oxidative stress, renal failure, oxygen bloodcapacity and acid-base balance) were studied on septic rats maintained in mild induced hypothermia(34°C). The results showed that mild hypothermia significantly slows the cytokine proinflammatoryproduction and tends to exert a decrease in the radical systemic production of septic rats. Theappearance of metabolic acidosis and renal failure are also delayed. Finally, while in normothermiasepsis led to a decrease in the cooperativity and oxygen haemoglobin affinity, synonymous of anadaptation when faced with potential deleterious changes, in mild hypothermia, these parameters arenot modified. These results suggest that by reducing the development of sepsis, mild inducedhypothermia increases the survival duration of septic rats. Thus, hypothermia may be an option fortreating patients with severe sepsis by stalling inflammation and controlling aggression, therebydelaying organ failure.

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L’encéphalopathie néonatale (EN) affecte plus de 0.8% des nouveau-nés à terme et est la deuxième cause d’handicap neurologique durant l’enfance. Le traitement des enfants atteints d’EN consiste en une prise en charge symptomatique et en l’hypothermie (HT). Néanmoins, plus de 50% des patients traités par HT gardent des séquelles neurologiques majeures. Les données provenant du Canadian Cerebral Palsy Registry montrent que l’HT prévient seulement 4% des cas de paralysie cérébrale (PC). Le fait que l’HT ait des effets neuroprotecteurs chez certains nouveau-nés, mais pas chez tous les nouveau-nés atteints d’EN n’est pas encore totalement élucidé. Il a été rapporté que les nouveau-nés exposés à l’inflammation (sepsis néonatal, infections placentaires) et à l’hypoxie-ischémie (HI) semblent avoir moins d’effets bénéfiques de l’HT que ceux qui ont été seulement exposés à l’HI. Des études précliniques ont établi que l’HT avait des effets neuroprotecteurs dans les cas d’encéphalopathies hypoxique-ischémiques chez les nouveau-nés à terme ou peu prématurés (plus de 35 semaines d’âge gestationnel). Cependant, peu d’études ont investigué les effets de l’HT lorsque l’EN résulte de la combinaison d’HI et d’infection/inflammation, alors qu’il s’agit du scénario pathophysiologique le plus fréquemment rencontré chez les nouveau-nés humains atteints d’EN. Ceci nous a amené à tester les effets neuroprotecteurs de l’HT dans un modèle animal (rat) d’EN induite par l’inflammation et l’HI. Des ratons Lewis au jour postnatal 12 sont injectés avec du lipopolysaccharide (LPS) d’E.coli afin de recréer l’inflammation, puis sont soumis à l’ischémie (ligature de la carotide commune droite) et à l’hypoxie (8% O[indice inférieur 2], 1h30). Les ratons sont ensuite traités ou non par l’HT (32 ± 0.5°C, 4 h). L‘étendue des lésions cérébrales ainsi que les cascades inflammatoires et oxydatives ont été étudiées. Nos résultats montrent que l’HT prévient l’étendue des lésions dans la composante de pénombre ischémique (néocortex et hippocampe). Cet effet neuroprotecteur est indépendant d’un effet anti-inflammatoire cérébral de l’HT portant sur le système de l’interleukine-1. Nos données indiquent que l’HT module l’expression des enzymes responsables de l’élimination des réactifs de l’oxygène (ROS). En conclusion, nos résultats montrent que l'HT a des effets neuroprotecteurs dans un modèle d’EN induite par l’exposition combinée au LPS et à l’HI. Ce projet devrait ouvrir des perspectives translationnelles pour prévenir la PC au-delà de l'hypothermie seule, comme par exemple celle visant à tester le bénéfice de la combinaison thérapeutique d’HT jointe au blocage de cytokines pro-inflammatoires.

Thèse doctorat : Sciences du Vivant.Physiologie et Biologie des Organismes-Populations-Interactions : Strasbourg 1 : 2006. / Thèse soutenue sur un ensemble de travaux. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 12 p.

Zugl.: Karlsruhe, Univ., Diss., 2008 / Hergestellt on demand

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met bibliogr., lit. opg. - Met een samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.