Thèse d'exercice : Chirurgie dentaire : Université de Nantes : 2007. / Bibliogr.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2005. / Bibliogr.: f. 88-99. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Brain damage, occuring in the perinatal period, are associated with several neurodevelopmental pathology, for example cerebral palsy. Those brain lesions arise from hypoxic-ischemic (HI) and infection/inflammation aggressions occuring at a crucial step during the neurodevelopmental period. There are currently no treatment designed to protect the newborn brain and alleviate the neurodevelopmental outcome. The common factor that is induce by both type of aggression is inflammation, and especially the production of pro-inflammatory cytokine, mainly interleukin-1 (IL-1). The association between IL-1 expression and the modulation of brain development is well-known but the causal link between the two is still a controversial manner. This is mainly due to the use of several different experimental model which are not always representative of the clinical reality. To get a better understanding of the role of IL-1 in perinatal brain damage we first characterized, both anatomically and histologically, an experimental model which combined both insults most often encounter in humans, to establish the reliability of the model to the human pathology (i.e. cerebral palsy). Using this model, we then demonstrated the central role of the IL-1 system in the genesis of brain damage. We also showed that the developmental stage corresponding to the preterm human newborn was more susceptible than their adult counterpart since the pro-inflammatory imbalance, in the agonist/antagonist ratio induced by the aggressions, was more obvious at this particular stage of development. This shift of the IL-1 system towards a pro-inflammatory state found in the premature brain was also detected in the placenta after maternal exposure to LPS at the end of gestation. The causal link between the IL-1 system and the neonatal brain damage was confirmed with the use of the IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) administered maternally which increased pups survival and protected them against microgliosis and motor deficits. We showed the therapeuthic potential of the IL-1Ra against both placental and neurodevelopmental defects when administered maternally, at the end of gestation. The implication of the IL-1 system in brain lesions was also studied directly on human newborn brain tissu presenting white matter damages reminiscent of cerebral palsy. Those data correlated with what was obtained using the experimental model showed the pro-inflammatory orientation of the IL-1 system, particularly in lesioned areas of the brain. In conclusion, the work presented in this thesis demonstrated the central role of the IL-1 system in the genesis of perinatal brain damage after exposure to HI and/or infection/inflammation and the therapeuthic potential of the prenatal administration of IL-1Ra.

Les dommages cérébraux survenant durant la période périnatale sont associés à plusieurs pathologies neurodéveloppementales, dont les encéphalopathies néonatales. Ces lésions résultent d’agressions hypoxiques-ischémiques (HI) et infectieuses survenant durant une étape cruciale du développement cérébral. Le seul traitement disponible pour diminuer l’impact de ces agressions sur le neurodéveloppement de l'enfant est l’hypothermie. Les deux types d’agressions ont un facteur commun, l’inflammation, et surtout la production de cytokines pro-inflammatoires telle que l’interleukine (IL)-1. Bien que l'association entre l'expression d'IL-1 et la modulation du développement cérébral soit connue, le lien de cause à effet entre les deux est encore méconnue. Ceci est dû, entre autres, à l'utilisation de nombreux modèles expérimentaux manquant souvent de pertinence avec ce qui est observé en clinique. Dans le but de comprendre le rôle de l’IL-1 dans les dommages cérébraux périnataux du nouveau-né à terme, nous avons fait la caractérisation anatomique et fonctionnelle d’un modèle animal combinant les deux types d’agressions les plus fréquemment rencontrées chez l’humain, afin d’en établir la concordance par rapport à la pathologie humaine. À l’aide de ce modèle, nous avons ensuite démontré que le système de l’IL-1 était au cœur de la pathophysiologie. De plus, nous avons montré que le stade de développement cérébral correspondant au nouveau-né à terme comporte des différences par rapport à l’adulte et au nouveau-né prématuré dans les composantes inflammatoires exprimées et par le type cellulaire exprimant ces composantes. En inhibant le système de l’IL-1, nous avons démontré le lien causal entre l’expression de l’IL-1 et la survenue de dommages cérébraux ainsi que son impact sur la motricité des animaux via l'administration de l'antagoniste du récepteur de l'IL-1 (IL-1Ra). Nous avons démontré le potentiel thérapeutique post-natal de l’IL-1ra administré directement aux animaux lors de l’agression. En conclusion, les travaux présentés dans cette thèse démontrent le rôle central de l’IL-1 dans la genèse des lésions cérébrales périnatales suite à une agression de type HI et infectieuse/inflammatoire ainsi que le potentiel thérapeutique de l'administration post-natal de l'IL-1Ra dans un modèle animal correspondant au nouveau-né à terme.

La réceptivité de l’endomètre à l’embryon est un point crucial en reproduction. Il semblerait qu’une synchronisation entre l’endomètre maternel et le développement de l’embryon soit nécessaire. Pour se faire, les stéroïdes ovariens préparent le contact de l’endomètre avec l'embryon. De son côté, l’embryon communique avec l’endomètre par l’intermédiaire d’un vaste réseau moléculaire. Dans certains cas d’infertilité, la réceptivité maternelle est altérée, il en résulte alors un échec d’implantation. D’où l’importance d’explorer le côté maternel de l’implantation. C’est pourquoi, en tenant compte des précédents travaux menés au laboratoire, portant sur le système IL (interleukine) 1, la hCG (hormone gonadotrophine chorionique humaine) et les cellules de l’endomètre, nous avons étudié le rôle de ces deux facteurs embryonnaires précoces, dans l’acquisition de la réceptivité endométriale, au début du phénomène d’implantation. Ce projet de recherche sur la physiologie de l’implantation embryonnaire est strictement fondamental et représente la base pour une meilleure compréhension de la fertilité et l’infertilité féminine. Pour se faire, des approches in vitro et in vivo ont été utilisées. Nos résultats semblent indiquer que la famille de l’IL1 est ciblée de façon originale par la hCG. Celle-ci semble favoriser l’effet de l’IL1 par le biais d’un déséquilibre pro-fonctionnel touchant les différents récepteurs. En outre, l’effet de la hCG sur les différentes cibles de l’IL1 apparaît sélectif et semble modérer certains aspects qui pourraient s’avérer néfastes pour l’implantation embryonnaire, tandis qu’elle favorise certaines cibles par effet de coopération. Nos travaux démontrent l’existence d’une dynamique dans l’expression des différents récepteurs de l’IL1 en lien avec la présence du chef de file des facteurs embryonnaires, la hCG. / The endometrium receptivity for embryo is a crucial feature in reproduction. Overall, it seems that synchronization between the maternal endometrium and the developing embryo is necessary. At the maternal side, the appointment with the embryo is carefully prepared by ovarian steroids’ action. An another hand, the embryo communicates with the endometrium through a large molecular network. In some cases of infertility, maternal receptivity is altered, resulting in implantation failure. Moreover, the maternal side of implantation is in question. Therefore, taking into account our previous studies revealing a close cooperation between major and early embryonic signals, hCG (human chorionic gonadotropin) and interleukin1 (IL1), at the feto-maternal interface, we have studied the role of these embryonic factors in the acquisition of endometrial receptivity. This research on the physiology of embryo implantation is strictly fundamental and the basis for a better understanding of female fertility and infertility. Using in vitro and in vivo approaches, our results suggest that the IL1 family is targeted in an original way by hCG. This seems to favor the effect of IL1 through a functional imbalance affecting different IL1 receptors. In addition, the effect of hCG on various targets of IL1 appears to be selective and seems to moderate some aspects that could be detrimental for embryo implantation, while it favors certain targets by synergic cooperation. Our work demonstrates the existence of a dynamic expression of different IL1 receptors in link with the presence of hCG, the leading embryonic factor.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Titre de l'écran-titre (visionné le 19 juin 2023) / L'interleukine-1β (IL-1β) est une cytokine inflammatoire jouant un rôle clé dans les diverses réponses inflammatoires contre les agents pathogènes et en cas de dommage tissulaire. Compte tenu des importantes propriétés de l'IL-1β durant l'inflammation, elle est souvent retrouvée comme étant modulée dans la pathogenèse de plusieurs maladies ou syndromes. L'une des pathologies montrant des évidences d'une implication importante de l'IL-1β est la sclérose en plaques (SEP). La SEP est une maladie au caractère auto-immunitaire dirigé vers la gaine de myéline recouvrant les neurones au niveau du système nerveux central (SNC). Ces attaques répétées ont pour effet de causer l'apparition de plaques de démyélinisation au cerveau et à la moelle épinière allant de pair avec un phénomène de neurodégénérescence observable par la perte progressive de fonctions motrices et cognitives. L'objectif de cette thèse fut d'étudier la contribution de l'IL-1β dans la pathogenèse de la SEP par le biais de son modèle murin, l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), reproduisant plusieurs caractéristiques de la pathologie humaine. Les résultats obtenus à cet effet font partie de trois manuscrits scientifiques introduits dans cette thèse. Le premier manuscrit est une revue de la littérature colligeant les récentes évidences de la littérature scientifique faisant état de l'implication de l'IL-1β dans la pathogenèse de l'EAE. Dans le deuxième manuscrit, l'effet de l'IL-1β sur le développement de la douleur dans l'EAE fut évalué. La douleur est l'un des symptômes et effets secondaires importants pour plusieurs maladies communes à caractère inflammatoire telles que la SEP, l'arthrite rhumatoïde (AR) et l'ostéoarthrite (OA). Dans ce manuscrit, nous avons pu démontrer l'importance de l'IL-1β dans le développement de ce symptôme dans les trois maladies énoncées, ainsi que l'implication qu'ont les cellules immunitaires de type myéloïdes dans le développement de la douleur, par la production d'IL-1β dans ces contextes inflammatoires, à proximité de fibres nerveuses exprimant la cible de l'IL-1β, le récepteur de type-1 de l'IL-1 (IL-1R1). Nous avons aussi pu déterminer que les neurones impliqués dans la perception douloureuse durant ces contextes inflammatoires font partie d'une sous population spécifique localisée dans les ganglions de la racine dorsale. Dans le troisième manuscrit, nous avons étudié le mécanisme moléculaire impliqué dans l'activation de l'IL-1β. L'IL-1β nécessite un clivage protéolytique de son précurseur protéique (pro-forme) afin d'être activée. Par le biais de modèles murins ayant des lacunes pour les différents composants de la machinerie de clivage de l'IL-1β, nous avons pu déterminer qu'une voie alternative de clivage est impliquée dans l'EAE. Cette voie alternative est activée lors de la migration à travers la barrière hémato-encéphalique/ spinale (BHES) des cellules immunitaires de type monocytaire en contexte inflammatoire et fait intervenir d'autres protéases permettant l'activation de l'IL-1β. Ces protéases semblent jouer un rôle complémentaire à celui de l'inflammasome, un complexe cellulaire considéré comme majoritairement responsable du clivage de l'IL-1β. Bref, les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse soulignent toute l'importance de l'IL-1β dans la pathogenèse et les symptômes associés aux maladies inflammatoires chroniques. Les éléments importants à prendre en considération lors de l'identification et le développement de cibles thérapeutiques impliquées dans la voie d'activation de l'IL-1β y sont également traités. / Interleukin-1β (IL-1β) is a key pro-inflammatory cytokine in various inflammatory responses against pathogens and following tissue damage. IL-1β is regulated at many different levels during the pathogenesis of several diseases or syndromes, which is in line with its strong inflammatory properties. One of those pathologies showing evidence of a significant implication of IL-1β is multiple sclerosis (MS). MS is an auto immune disease directed against the myelin sheath covering neurons in the central nervous system (CNS). These repeated attacks lead to the appearance of demyelination plaques in the brain, paralleled by a neurodegenerative phenomenon involving the progressive loss of motor and cognitive functions. The aim of this thesis was to study the contribution of IL-1β in the pathogenesis of MS using its mouse model, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), which reproduces several characteristics of the human pathology. The results obtained are part of three scientific manuscripts included in this thesis. The first manuscript is a review of the literature stating the recent scientific discoveries on the involvement of IL-1β in the pathogenesis of EAE. In the second manuscript, the effect of IL-1β on the development of pain in EAE was evaluated. Pain is one of the important symptoms and side effects of several common inflammatory diseases such as MS, rheumatoid arthritis (RA) and osteoarthritis (OA). In this manuscript, we were able to demonstrate the importance of IL-1β in the development of this symptom in the three aforementioned diseases, highlighting the implication of the myeloid immune cells in the development of pain, via their production of IL-1β at the vicinity of nerve fibers expressing the target of IL-1β, the type 1 IL-1 receptor (IL-1R1). We were also able to demonstrate that the neurons involved in pain perception during these inflammatory diseases are part of a specific subpopulation located in the dorsal root ganglia. In the third manuscript, we studied the molecular mechanism involved in the activation of IL-1β. IL-1β requires a proteolytic cleavage of its pro-form in order to be activated. Using murine models lacking the various components of the IL-1β cleavage machinery, we were able to determine that an alternative cellular cleavage pathway is involved in EAE. This alternative pathway is activated during the migration of immune cells from the monocytic lineage across the inflamed blood-spinal cord barrier (BSCB), and it implicates other proteases allowing activation of IL-1β without the involvement of the inflammasome complex, usually considered to be chiefly responsible for this biological process. In short, the work carried out within the framework of this thesis underlines the importance of IL-1β in the pathogenesis and symptoms of several chronic inflammatory diseases. This thesis also sets out some key elements to take into account during the development and use of anti-IL-1β therapies.

L'interleukin-l (IL1), une cytokine pro-inflammatoire majeure, possède trois récepteurs dont deux, le récepteur fonctionnel (récepteur type I) et le récepteur de leurre de l'ILl (récepteur type II), présentent un dérèglement au niveau de leurs expressions chez les femmes atteintes d'endométriose. Un de nos objectifs de recherche a été de vérifier si la protéine accessoire de l'ILl (ILlRAcP) présentait également une aberrance de son expression chez les femmes souffrant d'endométriose comparativement à celles ne présentant pas la maladie. D'autre part, nous avons regardé in vitro l'effet de la sous-expression du récepteur type II dans les cellules endométriales afin d'étudier les modifications fonctionnelles pouvant favoriser leur développement ectopique. Nos résultats montrent que la protéine accessoire de l'ILl (ILlRAcP) est également exprimée différemment chez les femmes atteintes de la maladie. De même, il semble que la sous-expression du récepteur type II joue un rôle dans la physiopathologie de l'endométriose.

L’encéphalopathie néonatale (EN) affecte plus de 0.8% des nouveau-nés à terme et est la deuxième cause d’handicap neurologique durant l’enfance. Le traitement des enfants atteints d’EN consiste en une prise en charge symptomatique et en l’hypothermie (HT). Néanmoins, plus de 50% des patients traités par HT gardent des séquelles neurologiques majeures. Les données provenant du Canadian Cerebral Palsy Registry montrent que l’HT prévient seulement 4% des cas de paralysie cérébrale (PC). Le fait que l’HT ait des effets neuroprotecteurs chez certains nouveau-nés, mais pas chez tous les nouveau-nés atteints d’EN n’est pas encore totalement élucidé. Il a été rapporté que les nouveau-nés exposés à l’inflammation (sepsis néonatal, infections placentaires) et à l’hypoxie-ischémie (HI) semblent avoir moins d’effets bénéfiques de l’HT que ceux qui ont été seulement exposés à l’HI. Des études précliniques ont établi que l’HT avait des effets neuroprotecteurs dans les cas d’encéphalopathies hypoxique-ischémiques chez les nouveau-nés à terme ou peu prématurés (plus de 35 semaines d’âge gestationnel). Cependant, peu d’études ont investigué les effets de l’HT lorsque l’EN résulte de la combinaison d’HI et d’infection/inflammation, alors qu’il s’agit du scénario pathophysiologique le plus fréquemment rencontré chez les nouveau-nés humains atteints d’EN. Ceci nous a amené à tester les effets neuroprotecteurs de l’HT dans un modèle animal (rat) d’EN induite par l’inflammation et l’HI. Des ratons Lewis au jour postnatal 12 sont injectés avec du lipopolysaccharide (LPS) d’E.coli afin de recréer l’inflammation, puis sont soumis à l’ischémie (ligature de la carotide commune droite) et à l’hypoxie (8% O[indice inférieur 2], 1h30). Les ratons sont ensuite traités ou non par l’HT (32 ± 0.5°C, 4 h). L‘étendue des lésions cérébrales ainsi que les cascades inflammatoires et oxydatives ont été étudiées. Nos résultats montrent que l’HT prévient l’étendue des lésions dans la composante de pénombre ischémique (néocortex et hippocampe). Cet effet neuroprotecteur est indépendant d’un effet anti-inflammatoire cérébral de l’HT portant sur le système de l’interleukine-1. Nos données indiquent que l’HT module l’expression des enzymes responsables de l’élimination des réactifs de l’oxygène (ROS). En conclusion, nos résultats montrent que l'HT a des effets neuroprotecteurs dans un modèle d’EN induite par l’exposition combinée au LPS et à l’HI. Ce projet devrait ouvrir des perspectives translationnelles pour prévenir la PC au-delà de l'hypothermie seule, comme par exemple celle visant à tester le bénéfice de la combinaison thérapeutique d’HT jointe au blocage de cytokines pro-inflammatoires.

Reproduction de : Thèse doctorat : Pharmacie. Immunologie/ Biochimie : Reims : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p.168-191.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. 115-116. Publié aussi en version électronique.