Thèse d'exercice : Chirurgie dentaire : Université de Nantes : 2007. / Bibliogr.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2005. / Bibliogr.: f. 88-99. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Brain damage, occuring in the perinatal period, are associated with several neurodevelopmental pathology, for example cerebral palsy. Those brain lesions arise from hypoxic-ischemic (HI) and infection/inflammation aggressions occuring at a crucial step during the neurodevelopmental period. There are currently no treatment designed to protect the newborn brain and alleviate the neurodevelopmental outcome. The common factor that is induce by both type of aggression is inflammation, and especially the production of pro-inflammatory cytokine, mainly interleukin-1 (IL-1). The association between IL-1 expression and the modulation of brain development is well-known but the causal link between the two is still a controversial manner. This is mainly due to the use of several different experimental model which are not always representative of the clinical reality. To get a better understanding of the role of IL-1 in perinatal brain damage we first characterized, both anatomically and histologically, an experimental model which combined both insults most often encounter in humans, to establish the reliability of the model to the human pathology (i.e. cerebral palsy). Using this model, we then demonstrated the central role of the IL-1 system in the genesis of brain damage. We also showed that the developmental stage corresponding to the preterm human newborn was more susceptible than their adult counterpart since the pro-inflammatory imbalance, in the agonist/antagonist ratio induced by the aggressions, was more obvious at this particular stage of development. This shift of the IL-1 system towards a pro-inflammatory state found in the premature brain was also detected in the placenta after maternal exposure to LPS at the end of gestation. The causal link between the IL-1 system and the neonatal brain damage was confirmed with the use of the IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) administered maternally which increased pups survival and protected them against microgliosis and motor deficits. We showed the therapeuthic potential of the IL-1Ra against both placental and neurodevelopmental defects when administered maternally, at the end of gestation. The implication of the IL-1 system in brain lesions was also studied directly on human newborn brain tissu presenting white matter damages reminiscent of cerebral palsy. Those data correlated with what was obtained using the experimental model showed the pro-inflammatory orientation of the IL-1 system, particularly in lesioned areas of the brain. In conclusion, the work presented in this thesis demonstrated the central role of the IL-1 system in the genesis of perinatal brain damage after exposure to HI and/or infection/inflammation and the therapeuthic potential of the prenatal administration of IL-1Ra.

Les dommages cérébraux survenant durant la période périnatale sont associés à plusieurs pathologies neurodéveloppementales, dont les encéphalopathies néonatales. Ces lésions résultent d’agressions hypoxiques-ischémiques (HI) et infectieuses survenant durant une étape cruciale du développement cérébral. Le seul traitement disponible pour diminuer l’impact de ces agressions sur le neurodéveloppement de l'enfant est l’hypothermie. Les deux types d’agressions ont un facteur commun, l’inflammation, et surtout la production de cytokines pro-inflammatoires telle que l’interleukine (IL)-1. Bien que l'association entre l'expression d'IL-1 et la modulation du développement cérébral soit connue, le lien de cause à effet entre les deux est encore méconnue. Ceci est dû, entre autres, à l'utilisation de nombreux modèles expérimentaux manquant souvent de pertinence avec ce qui est observé en clinique. Dans le but de comprendre le rôle de l’IL-1 dans les dommages cérébraux périnataux du nouveau-né à terme, nous avons fait la caractérisation anatomique et fonctionnelle d’un modèle animal combinant les deux types d’agressions les plus fréquemment rencontrées chez l’humain, afin d’en établir la concordance par rapport à la pathologie humaine. À l’aide de ce modèle, nous avons ensuite démontré que le système de l’IL-1 était au cœur de la pathophysiologie. De plus, nous avons montré que le stade de développement cérébral correspondant au nouveau-né à terme comporte des différences par rapport à l’adulte et au nouveau-né prématuré dans les composantes inflammatoires exprimées et par le type cellulaire exprimant ces composantes. En inhibant le système de l’IL-1, nous avons démontré le lien causal entre l’expression de l’IL-1 et la survenue de dommages cérébraux ainsi que son impact sur la motricité des animaux via l'administration de l'antagoniste du récepteur de l'IL-1 (IL-1Ra). Nous avons démontré le potentiel thérapeutique post-natal de l’IL-1ra administré directement aux animaux lors de l’agression. En conclusion, les travaux présentés dans cette thèse démontrent le rôle central de l’IL-1 dans la genèse des lésions cérébrales périnatales suite à une agression de type HI et infectieuse/inflammatoire ainsi que le potentiel thérapeutique de l'administration post-natal de l'IL-1Ra dans un modèle animal correspondant au nouveau-né à terme.

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La réceptivité de l’endomètre à l’embryon est un point crucial en reproduction. Il semblerait qu’une synchronisation entre l’endomètre maternel et le développement de l’embryon soit nécessaire. Pour se faire, les stéroïdes ovariens préparent le contact de l’endomètre avec l'embryon. De son côté, l’embryon communique avec l’endomètre par l’intermédiaire d’un vaste réseau moléculaire. Dans certains cas d’infertilité, la réceptivité maternelle est altérée, il en résulte alors un échec d’implantation. D’où l’importance d’explorer le côté maternel de l’implantation. C’est pourquoi, en tenant compte des précédents travaux menés au laboratoire, portant sur le système IL (interleukine) 1, la hCG (hormone gonadotrophine chorionique humaine) et les cellules de l’endomètre, nous avons étudié le rôle de ces deux facteurs embryonnaires précoces, dans l’acquisition de la réceptivité endométriale, au début du phénomène d’implantation. Ce projet de recherche sur la physiologie de l’implantation embryonnaire est strictement fondamental et représente la base pour une meilleure compréhension de la fertilité et l’infertilité féminine. Pour se faire, des approches in vitro et in vivo ont été utilisées. Nos résultats semblent indiquer que la famille de l’IL1 est ciblée de façon originale par la hCG. Celle-ci semble favoriser l’effet de l’IL1 par le biais d’un déséquilibre pro-fonctionnel touchant les différents récepteurs. En outre, l’effet de la hCG sur les différentes cibles de l’IL1 apparaît sélectif et semble modérer certains aspects qui pourraient s’avérer néfastes pour l’implantation embryonnaire, tandis qu’elle favorise certaines cibles par effet de coopération. Nos travaux démontrent l’existence d’une dynamique dans l’expression des différents récepteurs de l’IL1 en lien avec la présence du chef de file des facteurs embryonnaires, la hCG. / The endometrium receptivity for embryo is a crucial feature in reproduction. Overall, it seems that synchronization between the maternal endometrium and the developing embryo is necessary. At the maternal side, the appointment with the embryo is carefully prepared by ovarian steroids’ action. An another hand, the embryo communicates with the endometrium through a large molecular network. In some cases of infertility, maternal receptivity is altered, resulting in implantation failure. Moreover, the maternal side of implantation is in question. Therefore, taking into account our previous studies revealing a close cooperation between major and early embryonic signals, hCG (human chorionic gonadotropin) and interleukin1 (IL1), at the feto-maternal interface, we have studied the role of these embryonic factors in the acquisition of endometrial receptivity. This research on the physiology of embryo implantation is strictly fundamental and the basis for a better understanding of female fertility and infertility. Using in vitro and in vivo approaches, our results suggest that the IL1 family is targeted in an original way by hCG. This seems to favor the effect of IL1 through a functional imbalance affecting different IL1 receptors. In addition, the effect of hCG on various targets of IL1 appears to be selective and seems to moderate some aspects that could be detrimental for embryo implantation, while it favors certain targets by synergic cooperation. Our work demonstrates the existence of a dynamic expression of different IL1 receptors in link with the presence of hCG, the leading embryonic factor.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles

L’encéphalopathie néonatale (EN) affecte plus de 0.8% des nouveau-nés à terme et est la deuxième cause d’handicap neurologique durant l’enfance. Le traitement des enfants atteints d’EN consiste en une prise en charge symptomatique et en l’hypothermie (HT). Néanmoins, plus de 50% des patients traités par HT gardent des séquelles neurologiques majeures. Les données provenant du Canadian Cerebral Palsy Registry montrent que l’HT prévient seulement 4% des cas de paralysie cérébrale (PC). Le fait que l’HT ait des effets neuroprotecteurs chez certains nouveau-nés, mais pas chez tous les nouveau-nés atteints d’EN n’est pas encore totalement élucidé. Il a été rapporté que les nouveau-nés exposés à l’inflammation (sepsis néonatal, infections placentaires) et à l’hypoxie-ischémie (HI) semblent avoir moins d’effets bénéfiques de l’HT que ceux qui ont été seulement exposés à l’HI. Des études précliniques ont établi que l’HT avait des effets neuroprotecteurs dans les cas d’encéphalopathies hypoxique-ischémiques chez les nouveau-nés à terme ou peu prématurés (plus de 35 semaines d’âge gestationnel). Cependant, peu d’études ont investigué les effets de l’HT lorsque l’EN résulte de la combinaison d’HI et d’infection/inflammation, alors qu’il s’agit du scénario pathophysiologique le plus fréquemment rencontré chez les nouveau-nés humains atteints d’EN. Ceci nous a amené à tester les effets neuroprotecteurs de l’HT dans un modèle animal (rat) d’EN induite par l’inflammation et l’HI. Des ratons Lewis au jour postnatal 12 sont injectés avec du lipopolysaccharide (LPS) d’E.coli afin de recréer l’inflammation, puis sont soumis à l’ischémie (ligature de la carotide commune droite) et à l’hypoxie (8% O[indice inférieur 2], 1h30). Les ratons sont ensuite traités ou non par l’HT (32 ± 0.5°C, 4 h). L‘étendue des lésions cérébrales ainsi que les cascades inflammatoires et oxydatives ont été étudiées. Nos résultats montrent que l’HT prévient l’étendue des lésions dans la composante de pénombre ischémique (néocortex et hippocampe). Cet effet neuroprotecteur est indépendant d’un effet anti-inflammatoire cérébral de l’HT portant sur le système de l’interleukine-1. Nos données indiquent que l’HT module l’expression des enzymes responsables de l’élimination des réactifs de l’oxygène (ROS). En conclusion, nos résultats montrent que l'HT a des effets neuroprotecteurs dans un modèle d’EN induite par l’exposition combinée au LPS et à l’HI. Ce projet devrait ouvrir des perspectives translationnelles pour prévenir la PC au-delà de l'hypothermie seule, comme par exemple celle visant à tester le bénéfice de la combinaison thérapeutique d’HT jointe au blocage de cytokines pro-inflammatoires.

Reproduction de : Thèse doctorat : Pharmacie. Immunologie/ Biochimie : Reims : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p.168-191.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. 115-116. Publié aussi en version électronique.