L'hypothermie thérapeutique modérée (HTM) consiste à abaisser la température corporelle d'un patient entre 32 et 34 °C. Cette méthode a prouvé ses vertus thérapeutiques pour la neuroprotection et la cardioprotection lors d'insultes hypoxiques ou ischémiques en empêchant les cellules touchées d'entrer en apoptose. La ventilation liquidienne totale (VLT) consiste à assurer les échanges gazeux dans les poumons à l'aide d'un liquide, typiquement des perfluorocarbones (PFC). Un ventilateur liquidien se charge ventiler le patient par un renouvellement cyclique de PFC oxygéné et à température contrôlée. La VLT, utilisant les PFC comme fluides caloporteurs et le poumon comme échangeur thermique, permet une induction d'HTM ultra rapide. Cependant, il n'existe encore aucun ventilateur liquidien avec une fonction automatisée d'induction rapide d'HTM par VLT. L'équipe Inolivent de l'Université de Sherbrooke possède la technologie de respirateur liquidien la plus évoluée au monde. Le but du présent projet est d'équiper le respirateur INOLIVENT-5.0 d'une fonction automatisée d'induction d'HTM et d'un contrôle de la température corporelle. Un capteur virtuel de la température du patient en fonction de la température du PFC expiré a été développé. Un système d'échangeur de chaleur bidirectionnel permettant de refroidir et de chauffer le PFC a été conçu et implanté. Le système d'échangeur de chaleur et le circuit de PFC ont été modélisés mathématiquement. Deux modèles par compartiments du poumon comme échangeur thermique en VLT sur des agneaux nouveau-nés et des lapins adultes ont pu être développés à l'aide de la littérature et d'expérimentations animales. A la suite de la validation in vivo du capteur virtuel de température et des modèles mathématiques, les contrôleurs de températures corporelles ont été conçus. Les contrôles pour l'induction rapide d'HTM par VLT ont été mis en place pour atteindre rapidement l'HTM, tout en assurant que la température du coeur ne descende pas sous 30°C, prévenant ainsi les arythmies cardiaques. Des contrôles différents ont dû être mis en place dépendamment si l'HTM est induite au départ de la VLT ou lors d'une VLT normotherme. De plus, un régulateur de la température corporelle a été conçu pour permettre des réchauffements progressifs à taux prescrits par l'utilisateur. Finalement, le capteur virtuel et les différents contrôleurs ont été validés sur 7 agneaux nouveau-nés à l'animalerie du Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (Canada) et sur 7 lapins adultes dans les laboratoires de l'École Nationale Vétérinaire d'Alfort (France). Le capteur virtuel et les contrôleurs fonctionnent correctement sur le modèle ovin et répondent aux spécifications fixées. Dans le cas du modèle lapin, les fréquences respiratoires et les volumes courants étant plus faibles que sur l'agneau, un biais apparaît au capteur virtuel et l'HTM est plus longue à atteindre, mais plusieurs pistes d'amélioration sont proposées.

Chaque année, environ 40000 patients subissent un arrêt cardiaque extra-hospitalier en France. Malgré l’amélioration de la prise en charge initiale, ces patients développent fréquemment une dysfonction neurologique, cardiaque et multi-viscérale, à l’origine d’une survie extrêmement faible. L’une des stratégies susceptible d’améliorer la survie chez les patients est l’induction d’une hypothermie thérapeutique modérée à 32-34°C. Cela présente néanmoins un bénéfice très limité chez l’Homme par rapport à celui décrit dans les études expérimentales. L’une des explications pourrait être la vitesse d’induction de l’hypothermie chez l’Homme par rapport à celle réalisée chez l’animal de laboratoire. Dans ce contexte, le laboratoire d’accueil étudie une approche capable de maximiser la vitesse de refroidissement par ventilation liquide totale (VLT). Cette stratégie consiste à ventiler les poumons avec des perfluorocarbones liquides et à utiliser cet organe comme bio-échangeur thermique, tout en assurant des échanges gazeux normaux.L’objectif de mon travail a été de d’étudier expérimentalement les conséquences de l’induction d’une hypothermie ultra-rapide dans différentes situation d’arrêt cardiaque chez le lapin. Cela permettrait à terme de déterminer la situation la plus pertinente pour le transfert clinique de la VLT.Nous avons tout d’abord étudié l’effet d’une hypothermie induite par de grande quantités de fluides froids pendant la réanimation cardio-pulmonaire après un arrêt cardiaque choquable. Cela n’a pas permis d’induire de bénéfice sur les chances de réanimation en l’absence d’administration d’adrénaline. Dans un second temps, nous avons démontré que la VLT était associée à une puissante neuroprotection et cardioprotection à la fois après un arrêt cardiaque choquable avec infarctus du myocarde sous-jacent, ou après un d’arrêt cardiaque non choquable d’origine respiratoire. Ce bénéfice s’exerçait très précocement au décours de l’arrêt cardiaque, par une inhibition de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, de la production d’espèces réactives de l’oxygène, de l’hyperhémie cérébrale et de la réponse inflammatoire.Ces résultats démontrent l’existence d’une fenêtre thérapeutique très précoce, au cours de laquelle la VLT hypothermisante peut procurer une puissante protection neurologique et cardiaque à la suite d’un arrêt cardiaque. Dans la perspective d’un transfert clinique de la VLT, la situation de l’arrêt cardiaque non choquable serait particulièrement pertinente, en raison du pronostic très sombre qui lui est associé. / Cardiac arrest is a major public health issue, concerning 40000 patients every year in France. Among the successfully resuscitated patients, most of them develop severe neurological, cardiac and multivisceral dysfunctions, leading to an aggravation of the prognosis. One of the strategies that could improve this prognosis is mild therapeutic hypothermia at 32-34 degres°C during 24 hours. However, recent clinical studies demonstrated limited benefits in patients, as compared to experimental studies. One of the explanations could be the relatively prolonged delay for hypothermia achievement in humans as compared to laboratory animals. In order to induce similar cooling rate in humans than animals, the laboratory is investigating a strategy for ultra-fast cooling through total liquid ventilation (TLV). This strategy consists in lungs ventilation with cold perfluorocarbons, which could use the lungs as a heat-exchanger while maintaining normal gas exchanges.The general goal of the present study was to experimentally investigate the consequences of ultra-fast cooling in different situations of cardiac arrest in rabbits. This could lead to determine the most relevant clinical setting for a further clinical translation of TLV in patients.Accordingly, we initially studied the effect of conventional hypothermia through fluid administration during cardiac massage in a rabbit model of shockable cardiac arrest. Such conventional hypothermia did not provide any benefit. Then, we investigated the effect of cooling induced by TLV in rabbits submitted to cardiac arrest from different causes. After ischemic cardiac arrest from shockable rhythm, TLV was associated with potent neuro- and cardioprotective effects, along with strong survival improvement and multivisceral dysfunction limitations. After cardiac arrest from respiratory and non-shockable cause, TLV provided potent neurological benefit. This was exerted very early after resuscitation through the reduction of the blood-brain barrier permeability, reactive oxygen species production, acute cerebral hyperhaemia or inflammatory response.In conclusion, TLV-induced cooling provides potent neurological and systemic benefits after experimental cardiac arrest from different causes in rabbits. These works describe the existence of a therapeutic window for hypothermia, very early after cardiac arrest. This strengthens the relevance of TLV for cooling induction. For a further clinical translation, non-shockable cardiac arrest could be a relevant clinical situation, considering the very poor prognosis.

Chaque année, l’arrêt cardiaque extra-hospitalier, plus communément appelé mort subite, est responsable de plus de 40 000 décès en France. Le plus souvent, cela constitue l’ultime complication d’un infarctus du myocarde ou d’autres maladies cardiovasculaires. Le développement des méthodes de réanimation cardio-pulmonaire (RCP), leur diffusion publique et l’amélioration de la prise en charge pré-hospitalière (« chaîne de survie ») ontpermis une forte augmentation du pourcentage de patients réanimés après un arrêt cardiaque depuis une trentaine d’années. Malheureusement, la reprise d’une activité circulatoire spontanée ne constitue que la première étape de cette prise en charge et la majorité des patients décèdent dans les jours suivants de défaillances multiviscérales regroupées sous le nom de « syndrome post-arrêt cardiaque » 2. Seule une minorité de patients peut i fine survivire et sortirt de l’hôpital après une bonne récupération neurologique. Depuis de nombreuses années, les chercheurs tentent donc de découvrir des stratégies cardioprotectrices et neuroprotectrices dont l’application permettrait d’améliorer le pronostic de ces patients. / Summary not transmitted

L'anesthésie générale est associée à une altération significative de la thermorégulation normale. L'augmentation de température cutanée avec pré-réchauffement réduit la redistribution durant l'anesthésie. Les principaux objectifs étaient: 1) étudier l'efficacité de stratégies de pré-réchauffement pendant l'anesthésie; 2) comparer l'efficacité du réchauffement actif au réchauffement passif et 3) évaluer l'efficacité du pré-réchauffement pour prévenir l'hypothermie après prémédication intramusculaire. Dans une étude prospective, croisée de 17 rats adultes, trois stratégies de préchauffage ont été évaluées : PW1% (augmentation température de 1%), PW40 (augmentation à 40°C) et NW (pas de réchauffement). Le pré-réchauffement a efficacement retardé l'atteinte du seuil d’hypothermie (7.1 minutes pour le groupe NW vs 12.4 minutes et 19.3 minutes pour PW1% et PW40, respectivement). Ces temps étaient significativement différents entre groupes: PW1% vs PW40 (p = 0.0044 (95% CI -12 à -2.2), PW40 vs NW (p < 0.0001 (95%CI 8.1 à 16.0) et PW1% vs NW (p = 0.003, 95%CI 1.8 à 8.7). Dans une étude prospective, randomisée, croisée et expérimentale sur 8 rats, le réchauffement actif (coussin chauffant) a été comparé au réchauffement passif (couverture) après pré-réchauffement (augmentation température centrale de 1%). La température a été maintenue plus adéquatement dans le groupe actif pendant (P = 0,008 [95%CI 3,2 à 20,4]) et après l'anesthésie (P = 0,002 [95%CI 4,2 à 17,7]). Dans une étude prospective, randomisée, croisée, une sédation intramusculaire (kétamine-midazolam-hydromorphone) a été administrée à 8 rats suivi d’une période de 14 minutes en cage non chauffée ou boîte chauffée. Une période d’anesthésie de 30 minutes avec soutien thermique a suivi. Au début du réveil, les rats chauffés avaient une température plus élevée (2/8 rats hypothermiques vs 6/8 rats non chauffés (P < 0.0001)) / General anesthesia is associated with a significant alteration of normal thermoregulation. Increasing skin temperature with pre-warming reduces heat redistribution during anesthesia. The main objectives were: 1) to study the effectiveness of prewarming strategies during anesthesia; 2) to compare the effectiveness of active versus passive warming; and 3) to evaluate the effectiveness of prewarming in preventing hypothermia after intramuscular premedication. In a prospective, crossover study of 17 adult rats, three prewarming strategies were evaluated: PW1% (1% temperature increase), PW40 (increase to 40°C), and NW (no warming). Pre-warming effectively delayed reaching hypothermia threshold (7.1 minutes for the NW group, compared to 12.4 minutes and 19.3 minutes for the PW1% and PW40 groups, respectively). These times were significantly different between groups: PW1% vs PW40 (p = 0.0044 (95%CI -12 to -2.2), PW40 vs NW (p < 0.0001 (95%CI 8.1 to 16.0) and PW1% vs NW (p = 0.003, 95%CI 1.8 to 8.7). In a prospective, randomized, crossover, experimental study of 8 rats, active warming (heating pad) was compared with passive warming (blanket) after pre-warming (1% core temperature increase). Temperature was more adequately maintained in the active group during (P = 0.008 [95%CI 3.2 to 20.4]) and after anesthesia (P = 0.002 [95%CI 4.2 to 17.7]). In a prospective, randomized, crossover study, intramuscular sedation (ketamine-midazolam-hydromorphone) was administered to 8 rats followed by a 14-minute period in an unheated cage or heated box. A 30-minute period of anesthesia with thermal support followed. At the onset of awakening, heated rats had a higher temperature (2/8 hypothermic rats vs 6/8 unheated rats (P < 0.0001))

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Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le refroidissement in vivo du myocarde jusqu'à 32-34°C est une stratégie cardioprotectrice extrêmement puissante expérimentalement. La ventilation liquide totale (VLT) par des perfluorocarbones permet d'induire cette hypothermie très rapidement en utilisant le poumon comme bioéchangeur thermique, tout en maintenant des échanges gazeux normaux. L'objectif de notre travail de thèse a été d'étudier les effets de la VLT hypothermisante sur les lésions d'ischémie-reperfusion dans des modèles d'ischémie myocardique régionale et d'arrêt cardiorespiratoire chez le lapin. Dans une première étude, nous avons démontré que l'instauration per-ischémique d'un épisode de VLT hypothermisante permettait d'atteindre la température cible de 32-33°C en seulement 5 min chez des lapins chroniquement instrumentés soumis à 30 min d'occlusion coronaire. Cela permettait d'atténuer non seulement la taille d'infarctus mais également la dysfonction contractile post-infarctus. La taille d'infarctus était ainsi respectivement réduite de 89 et 71% lorsque la VLT était débutée à la 5ème ou à la 15ème min d'occlusion coronaire par rapport au groupe Témoin. Cette protection était associée à un effet bénéfique sur la fonction mitochondriale dont la capacité de rétention calcique était significativement accrue par l'hypothermie.Dans une seconde étude, nous avons montré que cet effet cardioprotecteur de la VLT hypothermisante n'était pas limité par un plateau de cardioprotection puisqu'il persistait lors d'ischémies prolongées (60 min) chez des lapins anesthésiés. Les tailles de l'infarctus et du no-reflow étaient en effet respectivement diminuées de 45 et 74% dans un groupe d'animaux soumis à une VLT hypothermisante à partir de la 5ème min d'occlusion coronaire par rapport au groupe Témoin. Lorsque la VLT était instaurée plus tardivement (20ème min d'occlusion coronaire), ces réductions restaient significatives (respectivement -30% et -60%) alors qu'un refroidissement conventionnel par application de couvertures froides n'induisait aucun bénéfice, même lorsqu'il était débuté dès la 5ème min d'occlusion coronaire.Grâce aux travaux précédents, nous avons obtenu la preuve de concept de l'effet cardioprotecteur de la VLT hypothermisante au cours d'une ischémie myocardique régionale. Cependant, la translation clinique de cette stratégie est probablement délicate dans la situation de l'infarctus du myocarde. Il nous a en revanche semblé qu'elle pourrait être également bénéfique au cours de la réanimation post-arrêt cardiaque. Pour étudier ce phénomène, nous avons mis au point un modèle expérimental d'arrêt cardiaque et de réanimation cardiopulmonaire chez des lapins soumis à un épisode de fibrillation ventriculaire. Nous avons ainsi montré que la VLT hypothermisante permettait d'augmenter significativement la survie et d'atténuer le syndrome post-arrêt cardiaque par rapport à une réanimation conventionnelle. Après 10 min d'arrêt cardiaque, la survie était par exemple respectivement de 7/10 vs 0/10 chez les animaux soumis à la VLT hypothermisante par rapport au groupe Témoin. Ces effets bénéfiques étaient directement liés à la rapidité d'induction de l'hypothermie par la VLT puisqu'une hypothermie conventionnelle par refroidissement externe et perfusion de fluides refroidis n'a pas permis d'induire de protection significative.En conclusion, la VLT hypothermisante est une approche puissamment protectrice lors d'ischémie myocardique régionale et au décours d'un arrêt cardiaque. L'évaluation plus approfondie de cette stratégie nécessite à présent le développement de dispositifs sécurisés pouvant être utilisés sur un modèle gros animal.MOTS-CLES : Ventilation liquide totale, perfluorocarbone, hypothermie, infarctus, no-reflow, arrêt cardiaque. LABORATOIRE D'ACCUEIL : Laboratoire de pharmacologie, INSERM U955 équipe 3, Ecole nationale vétérinaire d'Alfort, Faculté de médecine de Créteil, Université Paris-Est, Créteil. / Cooling the ischemic myocardium to 32-34 °C is known to be potently cardioprotective. Total liquid ventilation (TLV) with perfluorocarbons can induce such an hypothermia very fastly using the lung as a heat exchanger while maintaining normal gas exchanges. The aim of this thesis was to investigate its beneficial effects in experimental models of myocardial ischemia and cardiac arrest in rabbits.In our first study, we demonstrated that the institution of hypothermic TLV allowed achieving a cardiac temperature of 32-33°C within only 5 min in chronically instrumented rabbits subjected to 30 min of coronary artery occlusion. This was associated with a significant reduction in infarct size along with a dramatic attenuation of the post-ischemic myocardial contractile dysfunction. As example, infarct size was reduced by 89 and 71% when TLV was initiated at the 5th or 15th min of coronary artery occlusion, respectively. This protection was associated with an attenuation of the mitochondrial dysfunction, as shown by an increased calcium restrain capacity.In a second study, we demonstrated that the protective effect of hypothermic TLV was not limited by a ceiling of cardioprotection since infarct size reduction persisted following prolonged ischemia (60 min) in anesthetized rabbits. Infarct and no-reflow sizes were indeed reduced by 45 and 74% in animals subjected to hypothermic TLV from the 5th min of coronary occlusion as compared to corresponding Controls, respectively. In comparison, a conventional external cooling with cold blankets did not reduce infarct size even when instituted since the 5th of ischemia.Thanks to the previous works, we obtained the proof of concept that hypothermic TLV could offer a dramatic cardioprotection during regional myocardial ischemia. However, the clinical translation of this strategy might be challenging in the clinical scenario of ST-elevation myocardial infarction. This might conversely be less challenging and also beneficial to prevent the post-cardiac arrest syndrome in patients resuscitated from cardiac arrest. In order to investigate this phenomenon, we developed an experimental model of cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation in rabbits submitted to an episode of ventricular fibrillation. Accordingly, we have demonstrated in this model that hypothermic TLV significantly increased survival and attenuated the post-cardiac arrest syndrome as compared to conventional resuscitation. After 10 min of cardiac arrest, survival was for example 7/10 vs 0/10 in animals subjected to hypothermic TLV vs corresponding Controls, respectively. These beneficial effects were directly related to the rapidity at inducing hypothermia with TLV since conventional hypothermia using external cooling and infusion of cold fluids failed to induce a significant protection.In conclusion, hypothermic TLV can induce a dramatic protection during regional myocardial ischemia or following cardiac arrest and resuscitation. In order to further investigate this strategy, we are now requiring a secured device that can be used in large animals.KEYWORDS: total liquid ventilation, perfluorocarbon, hypothermia, infarct, no-reflow, cardiac arrest.Laboratory: Laboratory of Pharmacology, INSERM U955 équipe 3, Ecole nationale vétérinaire d'Alfort, Faculté de médecine de Créteil, Université Paris-Est, Créteil.

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