Les glycosides cardiotoniques sont des inhibiteurs des pompes sodium / potassium utilisés
pour le traitements des insuffisances cardiaques, qui détiennent également des activités
anticancéreuses et épigénétiques récemment caractérisées. Toutefois, dans l’objectif de
repositionner ces médicaments comme traitement anticancéreux, les mécanismes sousjacents
aux activités anticancéreuses et épigénétiques des glycosides cardiotoniques restent à
être déterminés. Dans nos travaux, nous révélons que la proscillaridine A est le glycoside
cardiotonique qui détient des activités anticancéreuses et épigénétiques les plus puissantes
dans des lignées de cancer du côlon, de leucémies et de sarcomes pédiatrique. De plus, nous
avons identifié que l’activité anticancéreuse de la proscillaridine A corrèle positivement avec le
niveau d’expression protéique du proto-oncogène MYC dans un panel de 14 lignées cellulaires
cancéreuses. Dans les lignées cellulaires exprimants un haut niveau de MYC telles que les
lignées leucémiques, la proscillaridine A agit comme un inhibiteur de MYC et module sa
stabilité protéique ainsi que la régulation transcriptionnelle et translationnelle de ces cibles.
Cette inhibition est induite par la baisse significative de l’expression des enzymes
épigénétiques les lysines acétyltransférases (KATs), qui contrôlent l’ajout des résidus d’acétylcoenzyme
A sur les histones et sur d'autres protéines dont MYC. La baisse d’expression des
KATs résultent à une baisse de l’acétylation des résidus de l’histone 3 et à une
reprogrammation de l’acétylome des cellules cancéreuses surexprimant MYC. Ces
changements au niveau de la chromatine induisent une reprogrammation transcriptionnelle et
phénotypique des cellules surexprimant MYC, qui se traduit par une perte de la transcription
des programmes oncogéniques et l’induction des programmes associés à la différenciation
cellulaire. Pour finir, nous avons évalué le potentiel synergique anticancéreux et épigénétique
de la proscillaridine A avec le médicament épigénétique la décitabine dans des lignées
cancéreuses exprimants des niveaux différentiels de MYC. Dans une lignée résistante à la
proscillaridine A et exprimant de faible niveau de MYC (lignée de cancer de côlon), la
décitabine et la proscillaridine A démontrent des activités épigénétiques synergiques tandis
que dans une lignée sensible à la proscillaridine A et surexprimant MYC (lignée de sarcome
pédiatrique), la décitabine et la proscillaridine A démontrent des activités antiprolifératives
synergiques. Dans ces travaux, nous avons donc démontré le potentiel de repositionner la
proscillaridine A dans les cancers surexprimant MYC. Également, nous démontrons le potentiel
synergique anticancéreux et épigénétique de la proscillaridine A avec la décitabine et nous
suggérons d’étudier cette combinaison de médicaments dans les cancers plus résistants à la
proscillaridine A. / Cardiac glycosides are sodium/potassium pomps’ inhibitors used for the treatment of heart
failure, and whose anticancer and epigenetic activities have been recently characterized.
However, in order to repurpose cardiac glycosides as anticancer drugs, mechanistic studies
are required to identify the anticancer and epigenetic mechanism of actions. In our
experiments, proscillaridin A exhibited the most powerful anticancer and epigenetic activities in
colon cancer, leukemia, and sarcoma cell lines. Moreover, we demonstrated that in a panel of
14 cancer cell lines, proscillaridin A anticancer activities positively correlated with MYC protooncogene
expression level. In high MYC expressing cell lines such as leukemia, proscillaridin A
inhibited MYC expression through protein destabilization and through transcriptomic and
translational regulation of MYC targets. Theses inhibitions are induced by the loss of lysine
acetylatransferase (KAT) expressions, which are epigenetic enzymes controlling the addition of
acetyl-coenzyme A on histones and other proteins such as MYC. KAT inhibitions are responsible
for the global loss of histone 3 acetylation and acetylome reprogrammation in high MYC expressing
cancer cells. These chromatin changes induced transcriptomic and phenotypic
reprogrammation, defined by a loss of the transcription of oncogenic programs and the
induction of cell differentiation. To finish, we evaluated the anticancer and epigenetic synergic
potential of proscillaridin A in combination with the epigenetic drug the decitabine in cancer
cell lines expressing different MYC levels. In a cancer cell line resistant to proscillaridin A
treatments and expressing low MYC level (colon cancer cell line), the combination of
decitabine and proscillaridin A demonstrated synergistic epigenetic activity although, in a cell
line sensitive to proscillaridin A treatments and expressing high MYC level (sarcoma cell line),
the combination of decitabine and proscillaridin A exhibited synergistic anti-proliferative
activity. To conclude, we highlighted the potential of repurposing proscillaridin A as an anticancer
treatment in high MYC expressing cells. Furthermore, we demonstrated the anticancer and
epigenetic synergistic potential of proscillaridin A in combination with decitabine and we
propose to study the drug combination in cancers that are resistant to proscillaridin A
treatment.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/24599 |
| Date | 11 1900 |
| Creators | Da Costa, Elodie |
| Contributors | Raynal, Noël J-M |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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